头孢克洛结晶工艺研究

1、1课题研究背景及意义2实验及分析方法3实验部分45结论目 录 一一 研究背景及意义研究背景及意义1.1 头孢克洛简介头孢克洛简介头孢克洛：一种微黄色粉末状晶体，微溶于水，在甲醇、乙醇等有机头孢克洛：一种微黄色粉末状晶体，微溶于水，在甲醇、乙醇等有机溶剂中几乎不溶，它属第溶剂中几乎不溶，它属第2代口服头孢菌素代口服头孢菌素, 具有抗菌性强、不易产生具有抗菌性强、不易产生耐药性等优点，目前国内有多家医药公司在生产头孢克洛。分子式：耐药性等优点，目前国内有多家医药公司在生产头孢克洛。分子式：C15H14ClN304SH2O 结构式：结构式： 1.2 1.2 本课题提出的意义本课题提出的意义 由于目前

2、存在的头孢克洛产品晶体过于细小，粒度分布过宽，由于目前存在的头孢克洛产品晶体过于细小，粒度分布过宽，严重影响了下游的生产，使整个生产线不能达标。因此，本课严重影响了下游的生产，使整个生产线不能达标。因此，本课题通过改进结晶工艺条件来对产品的晶形，粒度及粒度分布等题通过改进结晶工艺条件来对产品的晶形，粒度及粒度分布等指标进行改善，使生产过程中的问题得到解决。指标进行改善，使生产过程中的问题得到解决。2.1 2.1 实验方法实验方法 介于头孢克洛微溶于水而不溶于有机溶液的性质，本实验介于头孢克洛微溶于水而不溶于有机溶液的性质，本实验采用溶析结晶法，采用溶析结晶法，向头孢克洛饱和溶液中加入溶析剂，来

3、降低向头孢克洛饱和溶液中加入溶析剂，来降低它的溶解度，这样它就会以晶体的形式从溶液里析出，进而达它的溶解度，这样它就会以晶体的形式从溶液里析出，进而达到溶质和溶液分离的目的。到溶质和溶液分离的目的。 二二 实实验及分析方验及分析方法法2.2 2.2 分析方法分析方法分析方分析方法法X-射线衍射射线衍射法法粒度分布粒度分布法法光学显微镜光学显微镜法法 光学显微镜法光学显微镜法是观察结晶产品晶是观察结晶产品晶体形状、大小及分体形状、大小及分布状况最简单最直布状况最简单最直观的方法，也是本观的方法，也是本实验主要用到的方实验主要用到的方法。法。三三 实验部分实验部分对结晶工艺条件进行优化1、选择合适

4、的溶剂和溶析剂2、确定适宜的用量比3、确定最佳的结晶温度4、确定最宜的结晶时间5、选择最佳的结晶pH值6、选择合理的搅拌速度7、确定溶析剂的滴加速率3.1 实验方案的确定实验方案的确定3.2 实验原料及实验仪器实验原料及实验仪器 头孢克洛粉末、蒸馏水、稀盐酸、三乙胺、无水乙醇头孢克洛粉末、蒸馏水、稀盐酸、三乙胺、无水乙醇（分析纯）、甲醇（分析纯）、二氯甲烷（分析纯）。（分析纯）、甲醇（分析纯）、二氯甲烷（分析纯）。 夹套玻璃结晶器，电动搅拌器，恒温电磁搅拌器，多功夹套玻璃结晶器，电动搅拌器，恒温电磁搅拌器，多功能低温浴槽，电子天平，鼓风干燥箱，抽滤瓶，抽滤机，恒能低温浴槽，电子天平，鼓风干燥箱

5、，抽滤瓶，抽滤机，恒压漏斗，滴管，光学显微镜，酸式滴定管，四口烧瓶。压漏斗，滴管，光学显微镜，酸式滴定管，四口烧瓶。出水进水夹套结晶器多功能低温浴槽图图1 1 结晶装置图结晶装置图3.3 实验步骤实验步骤图图2 实验流程图实验流程图样品溶解样品溶解产品抽滤和干燥产品抽滤和干燥过滤除杂过滤除杂结晶过程结晶过程称重分析称重分析(1) (1) 确定合适的溶剂和溶析剂确定合适的溶剂和溶析剂 溶剂：溶剂：头孢克洛在水中的溶解度最大，在其他有机溶剂中头孢克洛在水中的溶解度最大，在其他有机溶剂中几乎不溶，所以只能选择水作溶剂。几乎不溶，所以只能选择水作溶剂。 溶析剂：溶析剂：像乙酸乙酯，正己烷，环己烷和水不

6、相互溶解，像乙酸乙酯，正己烷，环己烷和水不相互溶解，直接排除，通过实验测定醇类的溶析效果很好，所以在醇类中选直接排除，通过实验测定醇类的溶析效果很好，所以在醇类中选择溶析剂。用甲醇作溶析剂，发现很难出晶，而异丙醇具有很高择溶析剂。用甲醇作溶析剂，发现很难出晶，而异丙醇具有很高的粘度，不容易回收再重复利用，用乙醇做溶析剂，发现结晶效的粘度，不容易回收再重复利用，用乙醇做溶析剂，发现结晶效果很好，且收率高。果很好，且收率高。3.4 对结晶工艺参数进行优化对结晶工艺参数进行优化(2)(2)确定乙醇和水的最佳用量比（体积比）确定乙醇和水的最佳用量比（体积比） 在实验过程中，固定其他实验条件不变（结晶时

7、间以二小时在实验过程中，固定其他实验条件不变（结晶时间以二小时为例、为例、pH值为值为4，搅拌速度，搅拌速度120r/min，乙醇滴加速率，乙醇滴加速率6mL/min） ，只改变乙醇和水的用量比，可以得到一组完全不同的实验结果，只改变乙醇和水的用量比，可以得到一组完全不同的实验结果，其光学显微镜图如下：其光学显微镜图如下：乙醇：水=1:2乙醇：水=1:1乙醇：水=2:1图3 乙醇、水不同用量比下产品的光学显微镜图 比较以上几幅图可以发现，当乙醇和水的用量比为比较以上几幅图可以发现，当乙醇和水的用量比为1:1时，晶型时，晶型好，粒度大，收率高，所以选择好，粒度大，收率高，所以选择1:1为最佳用量

8、比。为最佳用量比。0.71.42.10.30.40.50.60.7收率体分 积率图4 乙醇、水不同用量比下产品的收率图图5 0、2、5、15下的光学显微镜图02515（3 3）选择最佳的结晶温度）选择最佳的结晶温度图6 不同温度下结晶产品的收率图07140.40.50.6收率温度 通过光学显微镜图和收率图发现结晶温度为通过光学显微镜图和收率图发现结晶温度为22下的结下的结晶产品晶型好，粒度大，收率高，因此结晶温度选择晶产品晶型好，粒度大，收率高，因此结晶温度选择22。 （4） 养晶时间的确定养晶时间的确定养晶1小时养晶2小时养晶3小时养晶4小时图7 不同养晶时间的光学显微镜图 由以上图片可以看

9、出，养晶时间由以上图片可以看出，养晶时间2小时的时候结晶产品的晶型好，小时的时候结晶产品的晶型好，粒度大，分布均匀，且收率高，所以选择粒度大，分布均匀，且收率高，所以选择2小时为最佳养晶时间。小时为最佳养晶时间。 12340.490.560.63收率时 间图8 不同养晶时间的产品收率图（5）pH值的确定值的确定pH值为2pH值为3pH值为4图9 不同pH下的光学显微镜图 通过图片可以发现通过图片可以发现pH为为4的时候，结晶产品晶型好、粒的时候，结晶产品晶型好、粒度大、且收率高，固选择度大、且收率高，固选择pH=4为优化后的工艺条件。为优化后的工艺条件。2340.30.40.50.60.7收率

10、pH图10 不同pH下的产品收率图 在结晶实验中，当滴加速率过低时，结晶推动力不足，降在结晶实验中，当滴加速率过低时，结晶推动力不足，降低了生产效率。当滴加速率过高时，过饱和度局部会变大，低了生产效率。当滴加速率过高时，过饱和度局部会变大，杂质就会随着头孢克洛析出，导致产品的纯度降低。杂质就会随着头孢克洛析出，导致产品的纯度降低。 搅拌速度过低，析出的晶体不能均匀悬浮在母液中，致使聚搅拌速度过低，析出的晶体不能均匀悬浮在母液中，致使聚结现象明显；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，致使结现象明显；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，致使产品的粒度分布不均匀。产品的粒度分布不均匀。 通过一系列实

11、验确定乙醇滴加速度为通过一系列实验确定乙醇滴加速度为6mL/min，搅拌速度，搅拌速度200r/min时，结晶产品最佳。时，结晶产品最佳。(6) 乙醇滴加速度和搅拌速度的选择乙醇滴加速度和搅拌速度的选择6mL/min200r/min 3.5 3.5 对优化后的产品进行检测和分析对优化后的产品进行检测和分析图14 优化后样品的XRD图图15 原料与优化后的产品的光学显微镜图平均粒径:4181nmPDI: 0.264平均粒径:6199nmPDI : 0.235 本文通过一系列的实验，优化各操作参数，最终采本文通过一系列的实验，优化各操作参数，最终采用水作溶剂，乙醇作溶析剂，其体积比为用水作溶剂，乙醇作溶析剂，其体积比为1:1，结晶，结晶 温度为温度为2，结晶时间选择，结晶时间