乳腺癌的内分泌治疗进展PPT

1、中国乳腺癌内分泌治疗专家共识（中国乳腺癌内分泌治疗专家共识（2015） 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 年轻乳腺癌患者卵巢功能保护共识。历史的回顾 1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。 1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。 1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。 Luft and Olivecrona报道切除垂体后可取得上述相似

2、的效果。 ER的发现 靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog Hormone Res 1962. 18: 387-414.ER的作用途径 雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA 转录。乳腺癌的进展过程0510年年*非常早期乳腺癌非常早期乳腺癌临床不能发现临床不能发现细胞数细胞数细胞增殖的倍数细胞增殖的倍数05101

3、52025303540101210101081061041021 mm1 cm10 cmDCIS临床乳腺癌临床乳腺癌DCIS = Ductal carcinoma in situ.*Note: 90-day doubling 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.正常化学预防癌前病变DCIS原发性乳腺癌新辅助治疗手术后辅助治疗转移性姑息性治疗不同阶段治疗

4、的名称DCIS = Ductal carcinoma in situ.乳腺癌细胞的分类 激素依赖性激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。 激素非依赖性激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。激素依赖性乳腺癌的特点 表达功能性的ER和PR 组织学分级低 S期细胞的比例低，多为二倍体细胞 往往具有长的无病生存间期 转移的部位多为淋巴结、软组织等 临床进程缓慢 在老年患者中多见 对内分泌治疗具有敏感性内分泌机制(B) 绝经后绝经后GNRH 类似物类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素抗雌

5、激素卵巢卵巢LHFSH抗雌激素抗雌激素(A) 绝经前绝经前肾上腺肾上腺雌激素雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂周围的芳香化周围的芳香化Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.GNRH = 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素; LH = 黄体生成数黄体生成数; FSH = 卵泡刺激素卵泡刺激素ER 和 PgR 是乳腺癌中最重要的生物学指标 ER和PR的检测结果 将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标 包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗 是所有乳腺癌治疗手段选择的标准ER 和 PgR 的临床意义

6、 ER和PR的检测结果 提示其预后较好 对内分泌治疗敏感 并不提示对化疗不敏感目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂( (非选择性非选择性 和选择性和选择性) ) 选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂（SERMSERM） 选择性雌激素受体下调剂（选择性雌激素受体下调剂（SERDSERD） GHRH GHRH 激动剂和拮抗剂激动剂和拮抗剂 卵巢的切除卵巢的切除 手术手术 ( (去势去势) ) 放射去势放射去势 孕激素孕激素 其它其它: :雄激素、雌激素、抗孕激素等雄激素、雌激素、抗孕激素等内分泌治疗的目标 抑制或者阻断雌激素的形成 阻雌激素的作用 下调节雌激素受体

7、的表达E2E2ERE2ER染色质染色质PgR 有丝分裂有丝分裂细胞核细胞核RNAER+雌激素雌激素细胞浆细胞浆E2 = 雌二醇雌二醇ER = 雌激素受体雌激素受体E2ER = ERE2复合物复合物PgR = 孕激素受体孕激素受体激素依赖性乳腺癌雌激素受体的作用机制雌激素受体雌激素受体ER ER CoactivatorsCorepressors TranscriptionmRNASERMsE2TamRalREs启动子启动子目标基因目标基因SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; R

8、al = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.内分泌治疗与其他辅助治疗的次序 辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。 卵巢去势推荐用于下列绝经前患者： 高风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用；卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用(TEXT与SOFT联合分析提示卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂优于卵巢去势联合三苯氧胺)； 不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用； 对他莫昔芬有禁忌者。卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势。若采用药物性卵巢去

9、势，目前推荐的治疗时间是25年。 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略 目前我国绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗，使用TAM 510年是标准方案。联合卵巢功能抑制在小于35岁的人群中相比单用TAM能明显获益，但辅助化疗后激素水平恢复到绝经前水平很难作为一个因素来评价是否应联合卵巢功能抑制治疗，因为还与化疗的方案、疗程及监测的时间有关。大于等于4个淋巴结转移是支持联合卵巢功能抑制治疗的重要考虑因素。其次，如果有13个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素，也可考虑联合卵巢功能抑制治疗。多基因检测在国内很少开展，如显示不良预后，也可支持联合卵巢功能抑制治疗。根据目前的研

10、究结果，建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年。对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗23年。 使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年。 绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略激素受体阳性乳腺癌患者可能存在术后23年和7年两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，指南推荐采用ATM标准治疗5年后如仍为绝经前状态，则继续采用TAM治疗5年是有效选择，尤其是存在高危

11、风险的患者；而对在治疗过程中转为绝经后的患者，如患者应用他莫昔芬5年后处于绝经后状态，可继续服用芳香化酶抑制剂5年，或停止用药 。对于绝经后的患者，5年AI为标准治疗。继续延长AI治疗或换用TAM治疗。尚待进一步的临床研究证实，需结合临床病理学因素和肿瘤基因风险评估。对于肿瘤分级3级、高Ki-67值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续TAM或AI治疗。专家组指出，延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。芳香化酶抑制剂和黄体激素释放激素类似物(luteinizing hormone-releasing hormoneanal

12、ogue， LHRH-a)类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度，并进行T-评分(T-Score)。 T-Score为小于-2.5，为骨质疏松，开始使用双膦酸盐治疗； T-Score为-2.5-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score为大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐 转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗策略 传统理念认为，对发生了内脏转移的患者临床医师会首选化疗进行一线治疗，而仅对激素受体阳性的局部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会首先使用内分泌治疗。 2

13、014年，ASCO指南及ESO-ESMO ABC-2 共识共同推荐，对于激素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者应首选内分泌治疗，而非化疗。 一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻，使用方便，费用也相对较低。内分泌治疗一旦有效，其缓解期一般较长，PFS一般可持续1年，失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药还可联合逆转耐药的药物或转为化疗。激素受体阳性乳腺癌患者发生转移后，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁忌证。对一线内分泌治疗获益的患者

14、，需继续其治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。专家组认为，对于绝经后晚期乳腺癌患者，在辅助TAM治疗后发生复发转移，一线内分泌治疗可以选择AI或者氟维司群500 mg治疗方案；在辅助AI治疗后发生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群500 mg 治疗方案 ，但需要更多的循证医学证据支持。对于非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类AI联合依维莫司治疗，但应权衡受益和药物治疗导致的不良反应。此外，专家组也指出，依维莫司在中国大陆尚未批准其用于治疗晚期乳腺癌的适 应证。年轻乳腺癌患者卵巢功能保护的价值我国女性晚婚晚育的比例较高，许多

15、年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进行卵巢功能的保护，让她们在接受乳腺癌治疗的同时，尽可能保留生育功能是非常必要的。化疗损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡和卵巢滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤，影响月经周期甚至导致卵巢功能早期衰竭。在国外，通常对有生育要求的患者在化疗前会常规咨询妇产科，进行卵母细胞冷冻；但在我国由于各种原因，很少采用此冷冻技术。由此对于大多乳腺癌临床医师，采用Gn RHa对卵巢功能保护尤为重要。激素受体阴性的早期乳腺癌患者如有妊娠意愿，可在辅助化疗同时给予Gn RHa，以降低2年卵巢功能衰竭的发生率并提高后续妊娠可能。对于激素受体阳性的年轻患者，在辅助内分泌治疗期间

16、如有强烈的生育愿望，需综合考虑患者的疾病风险程度、无病间期及患者的年龄等因素，部分中、低危患者可在内分泌治疗23年后暂停内分泌治疗并尝试怀孕，妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。SERM作用机制 选择性雌激素受体调节剂（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。 转录活性仅保留了部分 其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态三苯氧胺的副作用 血栓形成 (1.3% vs. 0.1%; p .001) 肺栓塞 (6 /1,422 VS. 1/1,439; p = .06) 子宫内膜癌 （年危险度

17、 1.6 /1,000 VS. 0.2/1,000）法乐通法乐通与三苯氧胺结构比较与三苯氧胺结构比较与三苯氧胺不同的代谢与三苯氧胺不同的代谢法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果5 项III 随机临床试验的meta分析 法乐通组 三苯氧胺组 P值总例数 725 696 有效数 174 176 缓解率 24% 25% CR率 7% 5.5% 治疗终止 13.7% 19.6% 0.007Pyrhonen S et al. Breast Cancer Research and treatment 56:133143, 1999 法乐通辅助治疗法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组

18、对比 法乐通法乐通40mg/d 40mg/d 或或 三苯氧胺三苯氧胺20mg/d 20mg/d 用三年用三年 平均 3.4年随访899例中期结果 终点终点 法乐通组（法乐通组（459459例）例） 三苯氧胺组（三苯氧胺组（440440例）例） P P值值 复发率复发率 23.1% 26.1% 乳癌死亡率乳癌死亡率 5.3% 9.6% P=0.05 继发性子宫内膜癌继发性子宫内膜癌 0 2例 脑心血管意外脑心血管意外 0.4% 2.5% P=0.01摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000逆转逆转CAFCAF方案抗药乳腺癌方案抗药乳腺癌, ,肺转移的良好长期疗效肺转移的良好长期疗效乳

19、腺癌切除术后乳腺癌切除术后6周期周期CMF辅助治疗辅助治疗,16个月后多部个月后多部份肺转移复发份肺转移复发,用用CAF方案治疗方案治疗3周期后抗药无效且肺周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量转移恶化，之后即加入大剂量 法乐通法乐通(120mg/日日)作治疗，作治疗，9周期周期CAF后，肺转移在后，肺转移在X线片几乎完全消线片几乎完全消失，之后用失，之后用法乐通法乐通及及UFT作巩固治疗，治疗作巩固治疗，治疗32个个月，肿块无增加。月，肿块无增加。小结小结: 大剂量大剂量法乐通法乐通及化疗及化疗CAF有潜在效有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。1.Kusam

20、a M et al, A case of breast cancer patient of CAF resistant lung metastasis with remarkable response to reverse drug resistance by toremifene, Gan To Kagaku Ryoho; 26(8):1171-5 1999 UI:99360267SERM副反应血脂 Saarto 1996报告报告 49 例，例，用用法乐通法乐通60mg/日作术后日作术后辅助治疗早期乳腺癌发现：辅助治疗早期乳腺癌发现：比三苯氧胺显著提高有益的比三苯氧胺显著提高有益的血脂血脂/

21、HDL(P 30% （ P 0.01）Yoshida Int. J. Oncol.2000 DecSERM副反应脂肪肝Br J Cancer; 84(7): 897-902 , 2001术后辅助用法乐通对比三苯氧胺随机、前瞻性研究术后辅助用法乐通对比三苯氧胺随机、前瞻性研究一线一线二线二线三线三线四线四线对内分泌治疗反应性抗雌激素以后的选择阻断雌激素受体 (抗雌激素治疗) 抑制雌激素的合成 (芳香化酶抑制剂)效果相似还是更好效果相似还是更好? ?绝经前妇女的雌激素合成绝经后妇女的雌激素合成雌酮雌酮雌二醇雌二醇睾丸酮睾丸酮雄烯二酮雄烯二酮雌激素的合成途径胆固醇胆固醇氢化考的松氢化考的松孕酮孕酮醛

22、固酮醛固酮孕烯醇酮孕烯醇酮参与肿瘤局部雌激素形成的途径雄烯二酮E1E2芳香化酶芳香化酶17HSD1睾酮芳香化酶芳香化酶E1SE2S硫酸酶硫酸酯酶硫酸酶硫酸酯酶芳香化酶的分布及其作用芳香化酶的分布及其作用肾上腺肾上腺周围组织周围组织绝经后妇女绝经后妇女肿瘤肿瘤= 雌激素雌激素= 雄烯二酮雄烯二酮受体受体毒性毒性特异性特异性有效性有效性氨基导眠能氨基导眠能*法屈唑法屈唑 兰他龙兰他龙阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦 来曲唑来曲唑芳香化酶抑制剂的历史皮疹等皮疹等无肾上腺功能影响无肾上腺功能影响1,000to10,0001001不同芳香化酶的结构载体类抑制剂载体类抑制剂Androgen substra

23、te非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂氨基导眠能氨基导眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN来曲唑来曲唑NNNNCCN依西美坦依西美坦OCH2O福美斯坦福美斯坦OOHO雄烯二酮雄烯二酮OO 雌激素的血浆浓度EstroneEstrone sulfatePre-treatment AnastrozoleFemara (letrozole)Estradiol8075201510 5 014.812.3P = .019Plasma concentration, pmol/L78.142540302010P = .0037420422.827.68.918171632

24、 1 02.62.117.2 0The clinical significance of these findings has not been established.Geisler J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:102a. Abstract 394.P = NSMean Estrogen Plasma Levels2The clinical significance of these findings has not been established.Geisler J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2

25、000;19:102a. Abstract 394.Femara (letrozole) AnastrozoleEstroneGeometric mean (pmol/L) 90 80 6025 5 0 7010152030P = .0037Weeks0612Estrone sulfate 600 500 3005010 0 40020304060P = .019Weeks0612Estradiol 20 18 1451 0 162346Weeks0612P = NSThe clinical significance of these findings has not been establi

26、shed.Adapted by permission of the Society for Endocrinology, from Brodie A, Lu Q, Liu Y, et al. Aromatase inhibitors and their antitumor effects in model systems. Endocrine Rel Cancer. 1999;6:205-210.Effect of letrozole, Anastrozole, and Tamoxifen on Tumor Growth of MCF-7 Transfected With Aromatase

27、Gene in Nude Mice400350300250200150100500Tumor weight, mgControlFemara5 g/dP .05Anastrozole5 g/dP .05Tamoxifen3 g/dP , Difference statistically significant in favor of first agent; =, Difference not significant.Kaufmann M, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411; Buzdar AU, et al. Cancer. 1998;83:114

28、2-1152; Dombernowsky P, et al. J Clin Oncol. 1998;16:453-461.芳香化酶与醋酸甲地孕酮比较 (MA)*患者数患者数ORR (CR + PR), %反应维持时间反应维持时间 疾病进展时间疾病进展时间总生存总生存 263 vs 253AN = MANot reportedAN = MAAN MA 阿那曲唑阿那曲唑瑞宁德瑞宁德1 mg 与与 MA来曲唑来曲唑 弗隆弗隆2.5 mg 与与 MA174 vs 189LET MALET MALET MALET = MA依西美坦依西美坦阿诺新阿诺新25 mg 与与 MA366 vs 403EXE =

29、MAEXE = MAEXE MAEXE MAFemara (letrozole) Phase III StudyProspective, double-dummy, double-blind, randomized, well-controlled, international, multicenter study in postmenopausal women with breast cancer comparing Femara 2.5 mg versus tamoxifen 20 mg 9160.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time, months0 3

30、 6 91215182124Progression-freeTime to ProgressionStudy 025Log-rank P .0001Events,Wald Nn (%)HR95% CIP value453308 (68)0.700.60 - 0.82 .0001454350 (77)Femara TamoxifenHR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.30%20%Objective Response Rate (CR + PR)8%*23%*17%3%0102030405060FemaraTamoxifenStudy 025N

31、= 453N = 454Response rate, %CR (P = .002)PR (P = .045)Odds ratio95% CIP value1.711.26 - 2.31.0006CI = Confidence interval; CR = Complete response; PR = Partial response.*Rounded to the nearest whole number.Stratified Analysis of Time to Progression Femara TamoxifenMedian TTP, Median TTP, Log-rankn/N

32、monthsn/NmonthsP valuePrior adjuvant treatment None250/3699.7284/3716.0.0001 Adjuvant treatment58/848.866/835.9.04Receptor status ER+ and/or PgR+ 199/2949.7235/3056.0.0002 Unknown 109/1599.2115/1496.0.02Dominant site Soft tissue only 68/11312.984/1166.4.05 Bone soft tissue100/1469.797/1306.2.01 Visc

33、era bone 140/1948.3169/208 4.7.001 soft tissue Study 025Stratified Analysis of Overall Objective Response n/N (%) Femara Tamoxifen P value*Prior adjuvant treatment None113/369 (31) 85/371 (23).02 Adjuvant treatment24/84 (29)7/83 (8).002Receptor status ER+ and/or PgR+ 92/294 (31)63/305 (21).003 Unkno

34、wn 45/159 (28)29/149 (20).07Dominant site Soft tissue only 54/113 (48) 40/116 (35).04 Bone soft tissue32/146 (22)18/130 (14).08 Viscera bone soft tissue 51/194 (20)34/208 (16).02Study 025Selected Adverse Events n (%)FemaraTamoxifenAdverse event N = 455N = 455Thromboembolic events* 6 (1)11 (2) Pulmon

35、ary embolism 1 ( 1) 1 ( 1)Cardiovascular events15 (3)13 (3)Cerebrovascular events12 (3) 9 (2)Study 025*Thromboembolic events included: venous thrombosis deep limb, thrombophlebitis superficial, venous thrombosis NOS limb, phlebitis NOS, thrombosis NOS, and thrombophlebitis deep.作为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较作

36、为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较交替用药芳香化酶的治疗优点 在进展期乳腺癌、转移性乳腺癌中疗效优于三苯氧胺和孕激素 二线用药与MA 一线用药与三苯氧胺 服药方便 每日一次 较三苯氧胺和孕激素具有好的耐受性和低的副作用Let耐药乳腺癌的治疗原则 以手术为主 以其它治疗为辅 综合治疗系统辅助治疗 在手术完成后 杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶 化疗、内分泌、生物治疗微转移灶的研究 已经形成的微转移灶可能对预后的影响更为明显 增殖动力学等分子生物学特性可为辅助化疗奠定生物学的基础 1974，Fisher: NSABP :LN，苯丙氨酸氮芥 (l-Pam) 手术后2年治疗 10年的随访结果改善了D

37、FS绝经前患者改善了OS辅助内分泌治疗 采用内分泌治疗手段 抑制微转移灶的增殖、复苏ATAC副反应比较MA.17: Trial DesignPrimary end point: DFSSecondary end points: OS / rate of CBCancer/ safety / QOL Randomization(all patients disease-free)TamoxifenPlacebo dailyLetrozole 2.5 mg daily 5 years5 years extended adjuvant0-3monthsn=2593n=2594Goss PE et a

38、l: J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005 MA.17: Preplanned AnalysisKey Endpoints in Nodal Subgroups (n=5187) Letrozole reduced risk of recurrence by 42% DFS*Distant* DFSNode* posNode* posNode* negNode negNode negNode* pos * Statistically significantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR

39、=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)Goss P et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.82(0.57-1.19)OSMA.17: Efficacy ConclusionsLET significantly reduced the risk of recurrences (43%) regardless of nodal status and prior chemotherapyLET significantly redu

40、ced the risk of distant metastases by 39% compared with placeboLET reduced occurrences (37.5%) of new contralateral breast cancers (prevention)LET significantly improved OS in node-positive patientsOS was not improved in node-negative patients, but a similar degree of reduction in local recurrences,

41、 new primaries, and distant recurrences occurred as in thenode-positive patients612182430364248Optimal Duration of letrozole - HR for DFS MA.17PlaceboLetrozoleHazard RateMonths after randomization0.520.450.350.19HRIngle J et al. Breast Cancer Res and Treat - in pressBIG 1-98: DesignRANDOMIZE025 Year

42、sTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010 pts Primary core analysis compares letrozole (Femara) vs tamoxifen in arms A-D but excludes events and FU beyond switch at 2 y in arms C & D Initial data analysis at 25.8 months median FUFU = follow-up.Update of

43、Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.BIG 1-98 Compared With ATAC: Summary of Key Efficacy Results 1. Thrlimann et al. New Engl J Med. 2005;363:2747; 2. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 3. Arimidex PI, 2005; 4. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Hazard Ratio Parameter BIG 1-981 AT

44、AC (HR+)2DFS (w/o 2nd malignancy) 0.79 (P=0.002) 0.83 (P=0.005)Distant DFS 0.73 (P=0.001) 0.93 (NR)Time to distant recurrence 0.73 (P=0.001) 0.84 (P=0.06)Overall survival (OS) 0.86 (P=0.16) 0.97(NR) Letrozole (Femara) in BIG 1-98 more effective than anastrozole in ATAC in improving distant metastasi

45、s-related end points, efficacy and possibly OSHR+ = hormone receptor-positive; NR = not reported; ITT = intent-to-treat.Clinical Implications Breast cancer recurrence remains a significant and ongoing risk throughout the entire treatment of breast cancer regardless of lymph node status Recurrence at

46、 distant sites leads to poor and often fatal outcomes Letrozole demonstrates an improvement in risk of distant recurrence Letrozole is effective as initial adjuvant therapy. Further follow-up needed to determine if sequential therapy is superior to initial letrozole therapy 4 Year DFS HRATAC Anastro

47、zole Up Front 2.4% 0.83BIG 1-98 Letrozole Up Front 2.7%* 0.81IES Exemestane 2yr 4.7% 0.73ARNO/ABCSG A 2yr 3.1%* 0.60MA-17 Letrozole 5yr 4.9% 0.58* approx *3yrsLHRHLHRH类似物激动剂类似物激动剂 “诺雷德诺雷德” 长期使用抑制脑垂体促长期使用抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起黄体生成素合成，从而引起 女性血女性血清雌二醇的下降，清雌二醇的下降， 初期用药时初期用药时“诺雷德诺雷德”同其它同其它LHRHLHRH激动剂一样，可暂时增加

48、男性血清激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。 女性患者在初次给药后女性患者在初次给药后2121天左右血天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每后每2828天的治疗中维持在绝经后水天的治疗中维持在绝经后水平。平。Discovery of ZoladexZoladexLHRHThick bonds indicate modificationsSer(But)AzglyAdministration of ZoladexMechanism of Action of Zoladex 2Zoladex 3.6mg as

49、Adjuvant Treatment: Rationale (2) Zoladex 3.6mg provides a medical ovarian ablation Effect of Zoladex 3.6mg on LH and oestradiol levelsWest CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320.诺雷德与三苯氧胺联合应用A Meta-Analysis of Four Randomized TrialsZEBRA: Trial DesignSurgery radiotherapyPre-/perimenopausal patie

50、nts with node-positive early breast cancer, aged 50 years Follow-up Tumour recurrenceDeathDeathJonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.ZEBRA: Efficacy Results DFS In ER+ patients (74%), Zoladex 3.6mg was equivalent to CMF for DFS (HR=1.01; 95%CI 0.841.20; p=0.94)In ER patients (19%), CMF was s

51、uperior to Zoladex 3.6mg for DFS (HR=1.76; 95%CI 1.272.44; p=0.0006)Median follow-up 6 yearsZEBRA: KaplanMeier Plot of DFS in ER+ PatientsZoladex 3.6mgCMF00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910Disease-free survival (years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ (n=1,189) 487Jona

52、t W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.ZEBRA: Efficacy Results Overall SurvivalOverall survivalNumber ofdeathsHR95% CI p valueER+2250.990.761.280.92ER1041.771.192.630.0043(n=1,189)(n=304)Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.An HR 95% of goserelin by 6 months versus 58.6% of CMF. Menses r

53、eturned in most goserelin after therapy stopped, whereas amenorrhea was generally permanent in CMF(22.6% v 76.9% amenorrheic at 3 yearGoserelin Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, andFluorouracil as Adjuvant Therapy in Premenopausal PatientsWith Node-Positive Breast Cancer: The Zoladex Early BreastCancer Research Association StudyCMF x 6 cyclesZoladex 3.6mg/28 days for 3 years PLUStamoxifen 20mg/day for 5 yearsrando