第10章多步骤有机合成

1、 1、有机金属试剂：、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi 与与RX反应：合成烃类化合物（增长碳链）反应：合成烃类化合物（增长碳链） RMgX + RX 常使用活泼常使用活泼RX，如苄基型、烯丙型，如苄基型、烯丙型 R2CuLi + RX 可以使用乙烯型可以使用乙烯型RX，反应中构型保持，反应中构型保持 类似的，炔基负离子与类似的，炔基负离子与RX反应也是得到增长反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法碳链的炔烃的好方法碳碳- -碳键形成的反应碳键形成的反应 1、有机金属试剂：、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi 与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇

2、 可以得到可以得到10，20，30醇醇 可以使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧）可以使用醛酮、酯、酰卤等（含环氧） RLi，RMgX，R2CuLi与与a a，b b-不饱和酮反应的不饱和酮反应的特点不同，产物不同特点不同，产物不同碳碳- -碳键形成的反应碳键形成的反应ROH(RLi, R2CuLi)OOROHRMgXHOCNCNORMgX 2、芳香烃的、芳香烃的F-C反应反应 F-C烷基化反应存在重排副反应烷基化反应存在重排副反应 F-C酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有酰基化反应接羰基还原成亚甲基反应是有效的替换方法效的替换方法碳碳- -碳键形成的反应碳键形成的反应HAlCl3AlCl3CROR

3、OCXRR X 3、缩合反应、缩合反应 羰基化合物羰基化合物a a-H反应反应 可以得到：可以得到： 1,3-二氧化化合物：二氧化化合物：b b-羟基酮，羟基酮， a a,b b-不饱和酮不饱和酮 1,5-二氧化化合物：二氧化化合物： 1,5-二酮（二酮（Michael加成结果）加成结果） 1,2-二氧化化合物：二氧化化合物： a a-羟基酮（苯偶姻反应）羟基酮（苯偶姻反应） 1,4-，1,6-二氧化化合物：？二氧化化合物：？碳碳- -碳键形成的反应碳键形成的反应2OOHOO 4、建环反应、建环反应 D-A反应反应 环加成环加成 电环化电环化 Robinson环合反应环合反应 分子内各类反应分

4、子内各类反应碳碳- -碳键形成的反应碳键形成的反应+ +hv官能团的保护和去保护官能团的保护和去保护HCl,ROHORROH+,H2OORSHSRRSOH2cat.HH 羟基的保护羟基的保护 基团的保护和去保护基团的保护和去保护R OHCH2BrNaOHR OCH2R OHCH2OH+R OHCH3+苄基醚H2PdH3+O 羟基的保护羟基的保护 基团的保护和去保护基团的保护和去保护HBaseHHOH2COH OHHHO+C ClMeOC OCH2MeO吡啶20HBaseHOH OHHHOC OHMeO+80乙酸或吡啶乙酸HBaseHHOH2COH OHHHO 氨基的保护氨基的保护 基团的保护和

5、去保护基团的保护和去保护ClOONHNOORHNOHORHO+R NH2+CO2R NH2氨基甲酸酯Aurathane 氨基的保护氨基的保护 基团的保护和去保护基团的保护和去保护ONHORCOOHSOCl2ONHORCOClH2NCHCOOHRONHCHNOROCOOHRH+OH+NHCHNOROCOOHRHONH2CHNROHOOCRABA较B活泼先水解 羧基的保护羧基的保护 基团的保护和去保护基团的保护和去保护OHO+OOH3+OOHOOOH3+OHO+OHO+CF3COOH（1 1） 官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2） 碳碳碳键的形成；碳键的形成； （3 3） 官能团的保

6、护和去保护。官能团的保护和去保护。羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护R OHCH2BrNaOHR OCH2苄基醚R OCH2R OHCH2OH+R OHCH3+苄基醚H2PdH3+O（1 1） 官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2） 碳碳碳键的形成；碳键的形成； （3 3） 官能团的保护和去保护。官能团的保护和去保护。羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护C ClMeO选择性地保护选择性地保护1 10 0羟基羟基（1 1） 官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2） 碳碳碳键的形成；碳键的形成； （3 3） 官能团的保护和去保

7、护。官能团的保护和去保护。第十六章第十六章 多步骤有机合成多步骤有机合成Multistep Syntheses 羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护ClOONHNOORR NH2氨基甲酸酯AurathaneHNOORHNOHORHO+R NH2+CO2氨基甲酸酯Aurathane（1 1） 官能团的引入与转化；官能团的引入与转化；（2 2） 碳碳碳键的形成；碳键的形成； （3 3） 官能团的保护和去保护。官能团的保护和去保护。羟基的保护羟基的保护氨基的保护氨基的保护羧基的保护羧基的保护OHO+OOH3+OOHOOOH3+OHO+OHO+CF3COOH逆合成分析逆合成分析

8、（Retrosynthetic Analysis） OHOOHOCH3OCClOCH3OOCH3逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis）RMgXHCHORCH2OHRCH2CH2OHCO2RCOOHRCHORRROHR COHRHOOHHO2 20 0醇醇2 20 0醇醇逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OHHOOHbaabHHOO+BrMgBrMgCH3HO 判别一个合成路线的优劣及可行性判别一个合成路线的优劣及可行性 1 1、反应步骤尽可能少；、反应步骤尽可能少； 2 2、每一步的产率尽可能高；、每一步的产率尽可能高； 3

9、 3、反应条件尽可能温和，易于达到；、反应条件尽可能温和，易于达到； 4 4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行； 5 5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。间尽可能少。 6 6、新理念：绿色、原子经济效率等、新理念：绿色、原子经济效率等 逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 实例分析实例分析1 1：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OABOClO+ClO+Cl橙花酮橙花酮TM1显然途径显然途径B B更优更优 实例分析实例分析2

10、2：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） PhPhOHO+MgBrA1OCl+OOCl+COOHTM2A1aabb 实例分析实例分析2 2：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OPhPhMgX+OPhCl+XA2A2PhPhOHTM2 实例分析实例分析2 2：醇的逆合成分析醇的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OEtO+MgBrCOOEt+BBPhPhOHTM2 实例分析实例分析2 2：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 最佳合成路线是最佳合

11、成路线是 B BOPh+MgBrA1OEtO+MgBrOPhPhMgX+A2BPhPhOHTM2 实例分析实例分析3 3： 醇的逆合成分析醇的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 以下两条合以下两条合成路线都具成路线都具有合理的机有合理的机理，但以选理，但以选择路线择路线为为宜。宜。TM3切断切断COOEt+ 2CH3MgI 实例分析实例分析4 4： 醇的逆合成分析醇的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 该方法适用于一般炔醇的合成该方法适用于一般炔醇的合成TM4因为因为 实例分析实例分析5 5： 醇合成中

12、的控制问题举例醇合成中的控制问题举例逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OHPhPhTM5OCOOEtO+ 2 PhMgBrCOOEtOHOOHH+COOEtOO(1) 2PhMgBr(2) H3O+TM5COOEtO+ PhMgBrCOOEtOHPh 实例分析实例分析6 6： 醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。PhPhOAcTM6FGIPhPhOHPhMgBr+HOEtO+MgBrPh 实例分析实例分析7

13、 7：醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 可见，醇在合成中处于一个中心地位。可见，醇在合成中处于一个中心地位。OTM7FGIOHMgBr+HO 实例分析实例分析8 8：醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM8TM8 实例分析实例分析8 8：含双键的形成含双键的形成逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM 8TM 8 实例分析实例分析9 9：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosy

14、nthetic Analysis） 利用炔烃达到利用炔烃达到双键构型的控制双键构型的控制活化基团活化基团TM9FGI+OOOBrorOOC2H5O 实例分析实例分析1010：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 问题在于羰基存在下问题在于羰基存在下炔基负离子的形成有困难炔基负离子的形成有困难需要使用保护方法需要使用保护方法TM10FGIOOOBrorOOC2H5OPhPhOPhBr+ 实例分析实例分析1010：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM10TM10

15、的合成路线如下：的合成路线如下：BrOCOOC2H5PhBr(1) EtO-(2)OCOOC2H5(1) OH-(2) H3O+OHOOHH+OONaNH2OOPhHClH2OPhOH2-Pd-CBaSO4TM10 实例分析实例分析1111：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 最佳合成路线最佳合成路线O+PhPh3PTM11FGIPhPhOHPhIPhOHPhIIonly one productminor 实例分析实例分析1212：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analys

16、is） 具体合成路线如下：具体合成路线如下：CHO+Ph3PCHO+CHOABr2FeBr3BrMgEt2OMgBrO(1)(2) H2OPBr3(1) PPh3(2) n-BuLiBBOHBrPPh3 实例分析实例分析1313：羧酸的逆合成分析羧酸的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） D-AD-A反应是形成六元环反应是形成六元环的重要方法的重要方法+COOEtCOOEt(1) LiAlH4(2) PBr3BrCH2(COOEt)2EtO-, EtOHCOOEtCOOEt(1) OH-(2) H3O+TM13TM13COOHBr+-CH2COOHC

17、H2(COOEt)2FGIOHFGICOOEt 实例分析实例分析1414： 羧酸衍生物的逆合成分析羧酸衍生物的逆合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM14CH2(COOEt)2NONH+OHOBrMg+CO2HOFGIHO+MgBr+BrC2H5andBrCH2CH2CH3 实例分析实例分析1515：烷烃的拟合成分析烷烃的拟合成分析逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，需要把握分支点需要把握分支点PhTM15FGAPh 实例分析

18、：实例分析： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架b b- -羟基羰基化合物羟基羰基化合物a a，b b- -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物b b- -二羰基化合物二羰基化合物逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OPhPhOHOCHOOHOHCHOTM16TM17TM18PhCOOHOTM19 实例分析实例分析1818： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架b b- -羟基羰基化合物羟基羰基化合物逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 1 1，2-2-氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段氧化了的碳架切断得到不合

19、逻辑的片段OPhPhOHOTM18O+OOPhPhO+OPhPhO 实例分析实例分析1919： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架a a，b b- -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 无无a a- -氢的醛氢的醛PhCOOHOTM19PhCHO+COOHO具有具有a a- -氢的羰基酸氢的羰基酸以上主要利用以上主要利用AldolAldol反应和反应和AldolAldol缩合缩合 实例分析：实例分析： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮

20、酯缩合、 b b- -二羰基化合物的烷基化反应等二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） PhPhOOTM20PhOEtOPhO+PhCOOEtPhTM21PhCOOEtPh+OOOEtPhCOOEtOEt+OPh该路线更优该路线更优 实例分析：实例分析： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮酯缩合、 b b- -二羰基化合物的烷基化反应等二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 芳基卤代物进行亲核取代反

21、应需要特殊的条件芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件TM22PhCOOEtCOOEtPhCOOEtOEtCOOEtPhBr+COOEtCOOEt 实例分析：实例分析： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮酯缩合、 b b- -二羰基化合物的烷基化反应等二羰基化合物的烷基化反应等逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM23PhPhOt-BuOOCCOOBu-tPht-BuOOCCOOBu-t+ PhCOClt-BuOOCCOOBu-t+ PhCH2Br 实例分析：实例分析： 1

22、 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） HOONMe2OPhTM24HOOHOPhHONMe2+O+PhCOOHa a- -氢活性更高氢活性更高合成中需要控制，使用合成中需要控制，使用Reformatsky反应是合适的反应是合适的 实例分析：实例分析： 1 1，3-3-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 TM24TM24的商品生产按以下合成路线进行：的商品生产按以下合成路线进行：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） PhCOOH(1) P, Br2(2) EtOHPhCOOEtBr(1) Zn

23、, Et2O(2)OHOOEtOPhO+ HNMe2HONMe2HONMe2OH-HOONMe2OPhTM24扩瞳剂扩瞳剂 实例分析：实例分析：1 1，5-5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 选择选择 a a 或或 b b 视具体目标物的结构特点而定，视具体目标物的结构特点而定，有时这种选择是容易的。有时这种选择是容易的。RROOababRRRROOOO+ 实例分析：实例分析：1 1，5-5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM25TM25和和TM26TM26

24、共同的特征是结构中具有合适的共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择活化基团，有助于切断点的选择OCOOEtOTM25OCOOEt+OOPhPhCOOEtTM26OPhPhCOOEtOCOOEtOPhPhO+ 实例分析：实例分析：1 1，5-5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 在适当的时候可以考虑引入活化基团在适当的时候可以考虑引入活化基团逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） TM27OOOFAGOOCOOEtOCOOEt+OOH+OCOOEt或丁醛O 实例分析：实例分析：1 1，5-5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 有时可以使用有时可以使用Ma

25、nnichMannich反应反应逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OPhOPhOO+PhOCOOEtONMe2O+ CH2O + HNMe2TM28 实例分析：实例分析：1 1，2-2-位氧化了的碳架位氧化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 安息香缩合是首选反应安息香缩合是首选反应从烯烃出发是合适的途径从烯烃出发是合适的途径还有酮的双分子还原偶联还有酮的双分子还原偶联氰根离子对羰基化合物的加成氰根离子对羰基化合物的加成RROHORROHOHABRHOOHOC 实例分析：实例分析：1 1，4-4-位氧化了的碳架位氧

26、化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） B B 片段是一个极性反转的酮，常使用片段是一个极性反转的酮，常使用a a- -卤代酮卤代酮 并且常使用烯胺作为并且常使用烯胺作为 A A 片段的替代物片段的替代物OOOO+AB 实例分析实例分析2929：1 1，4-4-位氧化了的碳架位氧化了的碳架逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） 但是在碱性条件下，酮和但是在碱性条件下，酮和a a- -卤代酮会发生卤代酮会发生DarzensDarzens反应，产物将是反应，产物将是a a，b b- -环氧酯环氧酯OCOOMeTM29OCOO

27、MeBr+OCOOMeBr+OCOOMe 实例分析实例分析2929：1 1，4-4-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 TM29TM29的实际合成路线如下：的实际合成路线如下：逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OCOOMeTM29OCOOMeBrR2NHH+NR2NHR2COOMeH3O+ 实例分析：实例分析：1 1，6-6-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） RROORRPhCOOHOTM30PhPhHOOPhMgBrCOOHHOOCCOOHHOOCTM31HOOCCOOHOOO+ 实例分析实例分析3232：茉莉酮茉莉酮 逆合成分析逆合成分析（Retrosynthetic Analysis） OOOOO+ABOClN+TM32OOBCl+C 实例分析实例分析3232：茉莉酮茉莉酮 逆合成分析逆合成分析（