化学药品制剂研发与申报药理毒理要求与问题--程鲁榕 2011[1].5

1、 程鲁榕程鲁榕 （仅代表个人观点）（仅代表个人观点） n制剂类型制剂类型 国外：国外：10 10 种以上种以上 我国：我国： 普通制剂普通制剂 技术含量技术含量 附加值附加值如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？ 制剂研发制剂研发 n制约我国制剂发展关键因素制约我国制剂发展关键因素 药剂学队伍药剂学队伍 政府支持与引导政府支持与引导 企业投入企业投入 配套环节配套环节 如药用辅料等如药用辅料等 制剂研发制剂研发 n新药研发热点新药研发热点 新化学分子实体新化学分子实体 长远战略长远战略 制剂创新研究制剂创新研究 新型药物递送系统新型药物递送系统 ( dru

2、g delivery system ( drug delivery system，DDS)DDS) 当下策略当下策略 制剂研发制剂研发 n安全、有效 临床使用的最终产品n服务于临床 关注临床使用的需求 制剂研发目标制剂研发目标 药品注册管理办法药品注册管理办法 第十二条新药申请，是指未曾第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注在中国境内上市销售的药品的注册申请。册申请。 对已上市药品改变剂型、改对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。品注册按照新药申请的程序申报。 药品注册管理办法药品注册管理办法 n特殊制剂特

3、殊制剂 - - 申报主体：企业、研究单位申报主体：企业、研究单位 - - 新药证书：靶向制剂、缓释制剂等新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 - - 监测期：特殊剂型监测期：特殊剂型- 3- 3年年 鼓励创新鼓励创新政策政策 引导引导 一般制剂一般制剂n申报主体：生产企业申报主体：生产企业 n新药证书、监测期：无新药证书、监测期：无n延长审评时限：延长审评时限：160160日日n采用新技术：提高质量、安全采用新技术：提高质量、安全n与原剂型比：明显的临床优势与原剂型比：明显的临床优势避免简单重复避免简单重复政策政策 引导引导 立立题题依依据据必要性必要性顺应性顺应性科学性科学性审评重点审评重点 1.

4、1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。的制剂。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：售的药品：4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。的原料药及其制剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变给药途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标

5、准的原料药或者制剂。化药化药 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+ + 18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ + 19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+ + 20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。 + + 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。+ + 24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。+ + 25 25、致癌试验资料

6、及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 + + 2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ + 21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * * 22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。 * *

7、26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 * * 化药化药 侧重介绍侧重介绍 化药化药1 1类申报要求类申报要求 1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少）由

8、已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。未批准的新适应症。化药化药 n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明5.5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。6.6.对于临床预期连续用药对于临床预期连续用药6 6个月以上（含个月以上（

9、含6 6个月）或个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：致癌试验或文献资料： （1 1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；结构相似的； （2 2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；

10、 （3 3）致突变试验结果为阳性的。）致突变试验结果为阳性的。化药化药 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明7.7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。依赖性试验资料。8.8.属注册分类属注册分类1 1的，一般应在重复给药毒性的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。试验过程中进行毒代动力学研究。化药化药

11、n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 n10.10.属注册分类属注册分类1 1中中“由已上市销售的多组份药由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含，如其组份中不含本说明本说明6 6所述物质，可以免报资料项目所述物质，可以免报资料项目23232525。n11.11.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，应当报，应当报送资料项目送资料项目2222。n12.12.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，一般应，一般应提供与

12、单药比较的重复给药毒性试验资料，如提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目器官也未改变，可不提供资料项目2727。n13.13.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，如其动，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目免报资料项目23232525。化药化药n 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 17.17.局部用药除按

13、所属注册分类及项目报送局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目相应资料外，应当报送资料项目2121，必要，必要时应当进行局部吸收试验。时应当进行局部吸收试验。化药化药 创新药制剂选择考虑创新药制剂选择考虑 - - 初步药动学研究初步药动学研究 配合药剂学研究配合药剂学研究 创新药制剂的选择依据创新药制剂的选择依据 根据制剂体内药动学特性根据制剂体内药动学特性 化药化药1类类 选择最佳剂型和途径选择最佳剂型和途径 例如青霉素在相同剂量下：例如青霉素在相同剂量下： 静注：瞬间达峰，静注：瞬间达峰，t t1/21/2 0.1h 0.1h 肌注：达峰肌注：达峰 0.75h0.75

14、h，吸收，吸收 8080 ，t t1/21/2 0.5h0.5h 口服（不耐酸）：达峰口服（不耐酸）：达峰3.0h3.0h，吸收，吸收 3 3， t t1/21/2 7.5h7.5h 青霉素青霉素V V钾：钾：popo不被破坏，达峰不被破坏，达峰0.5-1 h0.5-1 h 吸收吸收6060， t t1/21/2 1.0h 1.0h 化药化药1类类 择宜择宜 创新性风险创新性风险 涉及环节多涉及环节多 早期早期PK/PDPK/PD 多条路探索多条路探索 制剂选择原则制剂选择原则 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 有效安全有效安全 顺应性佳顺应性佳 难易程度难易程度创新药制剂创新药制剂 选择原

15、则选择原则- 比较不同制剂比较不同制剂/ /剂型（剂型（PKPK）优势）优势 肠道内肠道内 肠道外肠道外- -血管内、肌内、外用血管内、肌内、外用 - 根据目标确定制剂根据目标确定制剂/ /剂型剂型 疾病特点与需求疾病特点与需求 - - 人群、部位人群、部位 - - 缓急、轻重缓急、轻重 - - 长、短长、短 - - 安全、有效安全、有效创新药制剂创新药制剂 原则原则 研究用药研究用药 制剂？原料药？制剂？原料药？n尽量使用接近临床使用的药物尽量使用接近临床使用的药物n尽量为后续制剂研究提供空间尽量为后续制剂研究提供空间 原则原则 -须使用制剂进行研究的（同时考察须使用制剂进行研究的（同时考察

16、原料药）原料药）n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料原料药须在某辅料/溶酶中溶解溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型含特殊辅料的特殊剂型 原则原则 - - 可用原料药进行研究的可用原料药进行研究的n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响的吸收特征不产生明显影响 - - 口服制剂（无特殊辅料）口服制剂（无特殊辅料） - - 无特殊辅料无特殊辅料/ /溶酶的注射制剂溶酶的

17、注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解）（通常水或生理盐水可溶解） - - 无特殊辅料无特殊辅料/ /赋形剂的外用制剂赋形剂的外用制剂n制剂无特殊辅料制剂无特殊辅料 水、生理盐水水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶淀粉、阿拉伯胶n 含特殊辅料或载体含特殊辅料或载体 - -环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体 乳化剂、乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油聚氧乙烯基蓖麻油 创新药制剂申报问题浅析创新药制剂申报问题浅析 创新药制剂创新药制剂 适应证：肿瘤适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射制剂选择：局部注射 疾病特点？疾病特点？ 临床治则？临床治则？ 潜在隐患？潜在隐患？制制剂剂与与疾疾病病 拟开发拟开发一类创新药制剂一类创新药制

18、剂 适应证：慢性全身性疾病适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂制剂选择：外用制剂 安全安全 疗效疗效 ？ 研发重点：研发重点： 制剂优势制剂优势- - 吸收程度？吸收程度？ - - 已有药物背景已有药物背景 - - 本药物优势？本药物优势？ 制制剂剂与与疗疗效效 一类创新药制剂一类创新药制剂 适应证：急症适应证：急症 制剂选择：注射剂制剂选择：注射剂 安全性：安全性： 临床可接受性：安全窗窄临床可接受性：安全窗窄 靶器官靶器官- - 肾脏等肾脏等 评价评价 - - 安全安全 ？制制剂剂与与安安全全 XXX XXX 注射液注射液 1.1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍改善急性脑梗死的神

19、经症状和功能障碍 2.2.急性颅脑损伤急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率给药组死亡率 模型组模型组 远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验 立题依据？立题依据？ 适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 综综合合评评价价 范范 例例nFDA 2006FDA 2006年批准植物药年批准植物药VeregenVeregen 19061906年颁布药品法后首个上市年颁布药品法后首个上市局部治疗局部治疗 外用植物药外用植物药软膏软膏 n用于用于1818岁及以上年龄、免疫力

20、正常岁及以上年龄、免疫力正常并患并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣有外生殖器和肛周尖锐湿疣n主要有效成分：绿茶叶水提物（主要有效成分：绿茶叶水提物（15%15%），），一种儿茶素类一种儿茶素类- - 占总有效成分的占总有效成分的85-95%85-95%（重量），其他为绿茶组分的混合物。（重量），其他为绿茶组分的混合物。 化药化药2 2类申报要求类申报要求 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 14.14.属注册分类属注册分类

21、2 2的，其药理毒理研究所采用的给的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/ /或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和和/ /或局部毒性试验）。或局部毒性试验）。 化药化药2 2类类 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知求的通知 国食药监注20087号 附件：附件：1 1化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试

22、行） 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则 （二）在国外和（二）在国外和/ /或国内已上市药物规格确定的一或国内已上市药物规格确定的一般原则般原则 化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的

23、技术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径（二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和物和/ /或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。 在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给药途径药途径比较药代比较药代研究，根据药代特征变化，结合原研究，根据药代特征变化，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径径比较

24、毒理比较毒理试验试验 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+ + 18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ + 19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+ + 20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。+ + 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 + + ？ 24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 + + ？ 25 25、致癌试验资

25、料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 + + ？ 27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ + 2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * * 22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。 *

26、 * 26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 * * 化药化药2 2类类 途径与有效性途径与有效性 n 给药途径对给药途径对ADMEADME的可能影响的可能影响? ? - - 药效影响？药效影响？ 硫酸镁硫酸镁 口服口服- - 导泻导泻 静注静注- - 镇静镇静 途径与安全性途径与安全性 n硫酸庆大霉素不同给药途径比较硫酸庆大霉素不同给药途径比较 - - 致耳毒性、发生率致耳毒性、发生率 83 83例静滴和例静滴和7777例肌注例肌注- - 常规剂量常规剂量 随访期间随访期间- 肌注比静滴听力损害严重（高频区）肌注比静滴听力损害严重（高频区） 夜间给药听力损伤的可能

27、性更大夜间给药听力损伤的可能性更大 n 亚硝胺亚硝胺: :途径不同途径不同 诱发的肿瘤部位不同诱发的肿瘤部位不同 制剂选择原则制剂选择原则 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 比较优势比较优势 顺应性佳顺应性佳 改变给药途径的优势改变给药途径的优势 例如：例如： - - 生物利用度（提高疗效）生物利用度（提高疗效） （首过效应）（首过效应） - - 安全性范围（安全性范围（PKPK优化）优化） - - 临床顺应性临床顺应性 立题依据 研究思路可分步研究思路可分步 比较生物利用度或药动学比较生物利用度或药动学 分析两者的差异分析两者的差异 药理、毒理研究药理、毒理研究 化药化药2 2类类改变途径

28、的理由改变途径的理由 研究分析：研究分析： 药动学药动学/ /生物利用度无明显差异生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致基本代谢特征一致 减免药效、其他研究？减免药效、其他研究？ 毒理搭桥研究毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？敏感动物的重复给药毒性试验？ 有差异有差异分析可能影响分析可能影响研究内容？研究内容？ 化药化药2 2类类 化药化药2 2类申报问题浅析类申报问题浅析 口服口服注射液注射液 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 n潜在：光毒性潜在：光毒性 n文献：光不稳定较口服高文献：光不稳定较口服高20倍，易产倍，易产生降解产物（结构生降解产物（结构/ /毒性不清）毒性不清）n国内临床：口服已

29、发现光毒性国内临床：口服已发现光毒性n生物利用度：口服生物利用度：口服BA 90 %BA 90 %n同类药物：已有更安全的注射液同类药物：已有更安全的注射液 药药物物特特点点疾疾病病特特点点 疾疾病病特特点点 注射液注射液 口服口服n药物性质：水不溶药物性质：水不溶n口服吸收：生物利用度低口服吸收：生物利用度低n试验：未提供相关的动物比较试验试验：未提供相关的动物比较试验 未与注射液比较生物利用度未与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价结论：无法对本品进行评价 技技术术支支持持 注射剂注射剂 喷雾剂喷雾剂 n适应证：抗病毒适应证：抗病毒n用量远低于原制剂剂量用量远低于原制剂剂量n药效学

30、：较高剂量才有效药效学：较高剂量才有效n急毒和刺激性：毒性明显急毒和刺激性：毒性明显n过敏试验：类过敏反应过敏试验：类过敏反应n聚山梨酯聚山梨酯8080量大量大- - 黏膜毒性？黏膜毒性？n注射剂：临床注射剂：临床ADRADR报道较多报道较多 n有效性、安全性支持？有效性、安全性支持？综综合合评评价价 临临床床顺顺应应性性 化药化药3 3类申报要求类申报要求制制剂剂仿仿创创国内国内6国外国外 3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ /或或改变该制剂的剂型，

31、但不改变给药途径的制剂；改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/ /或改变该或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。应症。化药化药3类类 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 18 18、一般药理

32、研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。 20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 27 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。 21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身（血管、皮肤、

33、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。响的试验资料及文献资料。 2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。化药化药3类类对对有有效效安安全全的的影影响响？ 16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 +？ 18、一般药理研

34、究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。 +？ 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。 +？ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验

35、研究膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。化药化药3类类 化药化药3 3类申报问题浅析类申报问题浅析 原料药的合法性原料药的合法性 n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性确认原料药来源的合法性 - - 购置的混粉原料无批准文号购置的混粉原料无批

36、准文号 原料药的合法性原料药的合法性n可能引起制剂安全性问题可能引起制剂安全性问题 - - 辅料种类、质量符合相应制剂要求辅料种类、质量符合相应制剂要求 - - 辅料用量超过已知安全范围辅料用量超过已知安全范围 - - 活性成分生物利用度活性成分生物利用度 上市药品上市药品 从安全考虑从安全考虑 - - 动物试验？动物试验？ XXXXXX- - 腹膜透析液腹膜透析液n内包材：内包材：PVCPVC（可能导致（可能导致DEHPDEHP迁移到腹迁移到腹膜透析液中，存在一定安全隐患）膜透析液中，存在一定安全隐患）n动物试验：动物试验：DEHPDEHP潜在致癌性等毒性潜在致癌性等毒性n已有其他可替代材料

37、已有其他可替代材料例例 XXXXXX降压药降压药 （19881988年仅一国上市）年仅一国上市）补充：遗传毒性和致癌性文献补充：遗传毒性和致癌性文献遗传毒性：未提供常规组合试验遗传毒性：未提供常规组合试验致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 - - 具体剂量？具体剂量？提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度？范围的可借鉴程度？评价：药理毒理支持临床研究的安全性？评价：药理毒理支持临床研究的安全性？ 择择优优原原则则 复方复方XXXXXX软膏（软膏（3.2)3.2)n国外：国外：A XXXA XXX磷酸

38、酯磷酸酯 + B+ Bn国内：国内：A A 盐酸盐酸XXX + BXXX + BnA A 结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸结构不同，理化性质可能不同。通常磷酸酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐酯的溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐 n体内药效、药代比较？体内药效、药代比较？n皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？皮肤外用制剂：盐酸盐的依据？n适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软适应证特点和剂型分析：通常凝胶剂优于软膏剂膏剂 本剂型选择的依据？本剂型选择的依据？例例仿仿创创的的依依据据 XXXXXXn仿制国外仿制国外n国外上市：国外上市：19871987年年n药效：国内临床分离菌体外药效：国内临

39、床分离菌体外/ /内试验内试验 - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐药性？耐药性？n体外抗菌试验：体外抗菌试验：10001000株以上株以上 耐药变异株耐药变异株n体内抗菌试验：针对适应证体内抗菌试验：针对适应证 22株株例例必必要要的的试试验验 毒性试验结果的评价毒性试验结果的评价 原发者原发者: :结晶型结晶型 申报者申报者: :无定形无定形 比较比较: : 无定形组无定形组: :高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜高剂量组雌性动物肾脏、肠系膜淋巴结病理等改变发生率高于结晶型淋巴结病理等改变发生率高于结晶型 - - 毒代：毒代： 在在0 0、8484天，无定形高剂量组比结晶型组血天，无定形高剂

40、量组比结晶型组血浆暴露量高浆暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增结论：无定形暴露量高于结晶型，与毒性增加有关加有关 n临床用法用量的调整？临床用法用量的调整？n人体药代动力学与结晶型的比较？人体药代动力学与结晶型的比较？ 必必要要的的试试验验 化药化药5 5类申报要求类申报要求5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂但不改变给药途径的制剂。1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 化药化药 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项

41、目表及说明：四、申报资料项目表及说明 18. 18.对于存在明显安全性担忧（如安对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。次给药的动物药代动力学研究资料。化药化药 化药化药5 5类类n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超

42、过常用范围等为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取信息。通过辅料的相关毒理研究获取信息。 特殊安全试验关注点：特殊安全试验关注点：血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血 关注：浓度是否不低于临床拟用浓度关注：浓度是否不低于临床拟用浓度 给药次数、容积、速度等给药次数、容积、速度等 重视：刺激性试验的病理组织学重视：刺激性试验的病理组织学 过敏试验阳性对照组试验结果过敏试验阳性对照组试验结果 出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比出现阳性结果：采用

43、已上市的同类药物对比n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（四）特殊注射制剂的安全性评价（四）特殊注射制剂的安全性评价脂质体、微球、微乳脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。 在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代比较药代，根据结果，根据结果确定进一步的确定进一步的毒理研究毒理研究。 制剂可能影响有效、安全的因素制剂可能影响有效、安全的因素n多晶型多晶型n异构体异构体n治疗窗窄治疗

44、窗窄n特殊制剂特殊制剂n难溶性药物难溶性药物 药理毒理研究药理毒理研究 含特殊辅料或载体：含特殊辅料或载体： - -环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体 比较比较 PK PK 特征特征 - - 疗效特点疗效特点 - - 毒性差别毒性差别 - - 特殊辅料对照特殊辅料对照 - - 阴性对照组阴性对照组 新技术的发展新技术的发展 - - 药理毒理试验？药理毒理试验？ n纳米载体纳米载体 纳米粒（纳米粒（0.1nm 0.1nm 100nm100nm）改善难溶药口服吸收，）改善难溶药口服吸收，具控释、缓释、靶向或定位释药优点。具控释、缓释、靶向或定位释药优点。 安全与其粒径有关安全与其粒径有关 当粒径降低

45、到一定程度，原当粒径降低到一定程度，原无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些无毒、低毒的可能出现毒性或毒性增强，如某些纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某纳米材料可穿过血脑屏障，胎盘屏障等，并在某些器官如肝、肾、骨髓分布增加些器官如肝、肾、骨髓分布增加 - - 特殊毒性特殊毒性 可能改变体内分布、代谢的特殊制剂可能改变体内分布、代谢的特殊制剂- 脂质体、乳剂、微囊（球）等脂质体、乳剂、微囊（球）等n质量和活性成分的体内行为受处方和质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大工艺的影响较大n潜在体内分布和消除等方面的差异潜在体内分布和消除等方面的差异n非临床研究非临床研究 - 药动学

46、药动学 - 毒理研究毒理研究 化药化药5 5类申报问题浅析类申报问题浅析 药药物物特特性性 XXX XXX 颗粒剂颗粒剂 改剂型改剂型 + + 增加儿童使用增加儿童使用国外：国外：儿童：已引起多起严重儿童：已引起多起严重ADRADR正进行危险正进行危险/ /效益评估效益评估 欧盟规定欧盟规定1212岁禁用岁禁用 国内：国内：批准的口服制剂限定批准的口服制剂限定“仅用于成人仅用于成人” ” 适适用用人人群群 X XXXX XXX 缓释片缓释片 抗感染药抗感染药n规格和日用量明显低于普通制剂规格和日用量明显低于普通制剂 n药代：药代： 与普通制剂比较：与普通制剂比较： 有缓释特性有缓释特性 峰浓度

47、低峰浓度低n文献资料：无峰浓度与有效浓度的相关性？文献资料：无峰浓度与有效浓度的相关性？n药效比较：未提供药效比较：未提供- - 体内有效性？体内有效性？疾疾病病特特点点 抗生素口崩片抗生素口崩片n上市制剂上市制剂: :片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、粉针、混悬剂等糖浆、粉针、混悬剂等n首家改剂型首家改剂型n原规格：原规格： 375mg/375mg/次次,3/,3/日日n申请规格：申请规格：187.5mg187.5mgn规格临床需求？规格临床需求？n口崩片临床价值口崩片临床价值? ?制制剂剂优优势势 注射用注射用XXX XXX 纳米粒纳米粒 目的：目的：缓释、靶向缓释、靶向 试验：药效、急毒、过敏试验：药效、急毒、过敏 刺激、溶血刺激、溶血 问题：问题： PKPK特征？特征？ 组织分布、代谢？组织分布、代谢？ 长期毒性？长期毒性？ 例例技技术术支支持持 XXX XXX亚微乳注射液亚微乳注射液n研发思路研发思路 背景调研：原注射剂可明显延长背景调研：原注射剂可明显延长QTQT间期间期 研发的必要型？研发的必要型？ 同类品种的替代性？同类品种的替代性？ 针对针对ADRADR的新剂型比较优势？的新剂型比较优势？n试验设计比较研究试验设计比较研究 大动物药代、药效、一般药理大动物药代、药效、一般药理 急毒