中国多重耐药现状及重症感染治疗策略

1、中国多重耐药现状及重症感染治疗策略 多重耐药（多重耐药（MDR）时代的到来及我国现状）时代的到来及我国现状 抗菌药物治疗策略抗菌药物治疗策略 需要用抗生素吗？需要用抗生素吗？ 选什么药？选什么药？ 怎么用？怎么用？ 疗效判断及应对疗效判断及应对主要内容主要内容3NO ESKAPEEnterococcus肠球菌肠球菌Staphylococcus葡萄球菌葡萄球菌Klebsiella克雷伯菌克雷伯菌Acinetobacter鲍曼不动菌鲍曼不动菌Pseudomonas假单胞菌假单胞菌Enterobacter肠杆菌肠杆菌 20世纪世纪80年代首次报道产年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病原菌内酰胺酶的病

2、原菌多重耐药现已成为全球关注的话题多重耐药现已成为全球关注的话题全球多重耐药菌检出率均呈现显著增加趋势全球多重耐药菌检出率均呈现显著增加趋势检出率时间(年)国外国外MDR感染的检出率感染的检出率检出率国内国内MDR感染的检出率感染的检出率？Jaggi et al. Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23时间(年)百分比(%)多重耐药菌构成比(%)张学兰等张学兰等.医药前沿医药前沿.2012;02(14):95-972011年度CHINET耐药监测2011年度Mohnarin耐药监测ESBL(+) %ESBL(+) %贾

3、会学等贾会学等.中国感染控制杂志中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265检出率(%)19/65ESBL(-) vs ESBL(+) Schwaber & Carmeli J Antimicrob Chemother 2007;60:913lCHINET耐药监测显示，我国近几年检出泛耐药鲍曼不动杆菌和泛耐药铜绿假单胞菌，且前者检出率较高菌检出率(%)胡付品等胡付品等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329 l 2011年年Mohnarin耐药监测显示我国耐药监测显示我国MRSA平均检出率达平均检出率达53.4%肖永红等肖永红等.中华医院感

4、染学杂志中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952各地区MRSA检出率(%)N=11556株张学兰等张学兰等.医药前沿医药前沿.2012;02(14):95-97多重耐药菌感染部位构成比(%)张学兰等张学兰等.医药前沿医药前沿.2012;02(14):95-7多重耐药菌感染检出率(%)* INICC 国际院内感染监控协会数据国际院内感染监控协会数据发病率/1000装置天数(%)(N=155,358) International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC).American Journal of Infect

5、ion Control. 2010,2(38) :95-104死亡率(%)研究显示：ICU感染患者死亡率是非感染患者2倍一项对一项对75个国家个国家1265个个ICU机构的机构的14414例例ICU患者进行的研究，目的在于探讨患者进行的研究，目的在于探讨ICU患者感染的流行病学患者感染的流行病学Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329MDR菌感染显著增加患者死亡率MDR菌感染显著增加患者经济负担治疗费用(美元)百分比Tseng CC et J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 Hawser SP et J

6、Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8亚胺培南厄他培南阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)哌拉西林/他唑巴坦N=5525株20112011年年1515家医院家医院69816981株克雷伯菌属耐药率（株克雷伯菌属耐药率（% %）对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升敏感率(%) 肖永红等肖永红等.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-52亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶庆大霉素左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B头孢吡肟铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的敏感率肖永红

7、等肖永红等.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952敏感率(%)亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶庆大霉素左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦多粘菌素B头孢吡肟环丙沙星哌拉西林氨曲南米诺环素磺胺甲噁唑/甲氧苄啶鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的敏感率敏感率(%)利奈唑胺利奈唑胺肖永红等.中华医院感染学杂志.2012;22(22):4946-4952MRSA对常见抗菌药物的敏感率抵抗抵抗感染感染不良反应不良反应吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄耐药耐药杀灭杀灭抗菌药物抗菌药物患者患者病原菌病原菌抗菌药物使用思路抗菌药物使用思路细菌性感染，方有指征

8、使用抗菌药物细菌性感染，方有指征使用抗菌药物应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点经验性抗菌治疗经验性抗菌治疗上海市上海市抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则实施细则实施细则抗菌药物使用的基本原则抗菌药物使用的基本原则24 获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前，临床获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质医生须根据病史、症状、体征以确定

9、感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验性治疗等，来制定用药方案，称之为经验性治疗 感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治疗具有重要地感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治疗具有重要地位，某些情况人应积极作病原学检查，并根据药敏选药位，某些情况人应积极作病原学检查，并根据药敏选药经验性治疗经验性治疗26 最可能的病原体及其耐药性 某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 当地耐药情况 MDR危险因素 既往耐药菌感染病史 临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能） 循征医学证据经验性治疗经验性治疗早发早发HAPHAP入院后入院后4848小时到小时到5 5天内发生的感染天内发生的感

10、染病原菌多为非耐药病原体病原菌多为非耐药病原体晚发晚发HAPHAP入院后入院后5 5天或天或5 5天以上发生的感染天以上发生的感染病原菌多由耐药病原体引起病原菌多由耐药病原体引起l 2005年ATS指南：晚发或伴有MDR感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌药物选择可能存在的可能存在的致病菌致病菌联合治疗联合治疗肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G-杆菌MDR病原体铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌抗假单胞菌头孢菌素 或碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南) 或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类 或氨

11、基糖苷类 利奈唑胺 或万古霉素 (存在MRSA感染风险因素或当地MRSA检出率高) ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416重症重症耐药耐药MDRMDR病原体危险因素病原体危险因素延长的住院时间（延长的住院时间（5 5天及以上）天及以上）曾在健康护理相关机构住院曾在健康护理相关机构住院最近使用过较长时间的抗生素治疗最近使用过较长时间的抗生素治疗32如用药如用药7272小时症状未改善，主要原因为：小时症状未改善，主要原因为：药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药特殊病原体感染如真菌特殊病原体感染如真菌误

12、诊：非感染性疾病误诊：非感染性疾病引流不充分引流不充分感染未改善的可能原因感染未改善的可能原因初始充分治疗初始充分治疗(重锤猛击重锤猛击)ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-4161降阶梯治疗降阶梯治疗(定向窄谱治疗定向窄谱治疗)2用药用药4872小时后小时后 选用正确的抗生素选用正确的抗生素 抗生素足量、充分抗生素足量、充分 正确的计量正确的计量 正确的给药方式正确的给药方式 如有必要，需联合用药如有必要，需联合用药目标：覆盖可能的病原菌目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率提高患者的生存率+ATS/IDSA. Am J

13、 Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388-416l 2012年颁布的年颁布的严重脓毒症及脓毒严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南性休克管理国际指南建议建议： 脓毒性脓毒性休克确诊后休克确诊后1小时之内小时之内，尽早尽早开始静脉使用抗生素开始静脉使用抗生素Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637 Kumar A et Care Med 2006;34(6):158996l 研究显示：脓毒性休克患者在发病或持续低血压的最初6个小时内，每延迟治疗1小时，患者死亡率平均增加7.6%(3.6%-9.9%)

14、低血压持续时间(h)患者总分数0-0.490.5-0.991-1.992-2.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.99360.00.20.40.60.81.0Survival fractionCumulative effective antimicrobial initiation病死率(%)Luna CM et al. Eur Respir J.2006; 27(1):158-1641999年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究*#*P

15、0.01 vs 起始充分治疗#PMIC 是不够的，应达到70% TMIC亚胺培南治疗血流感染， 获得70% T MIC的目标达成率高达99%对于特定对于特定T MIC 时间时间(70% T MIC)的目标达成率的目标达成率亚胺培南亚胺培南0.5g q6h99.1%亚胺培南亚胺培南1g q8h98.0%美罗培南1g q8h87.6%Dana Maglio, et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-42人群人群药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 健康志愿者健康志愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 1

16、4.470.5 10.3重症脓毒症患者重症脓毒症患者Cmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.4Cmax = 最高血药浓度最高血药浓度；AUC8 =药时曲线下面积药时曲线下面积Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中菌外排表型检测结果显示，其中84株株(56%)外排泵表型试验阳性外排泵表型试验阳

17、性研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是治疗药物治疗药物说明说明非非MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染首选：首选：-内酰胺类内酰胺类 根据药敏结果选择根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌

18、感染鲍曼不动杆菌感染首选：首选：碳青霉烯类碳青霉烯类 菌株对碳青霉烯类敏感菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素首选：多粘菌素E其他：替加环素其他：替加环素Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332939-41版热病版热病/桑福德抗微生物治疗指南：桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E热病热病/桑福德抗微生物指南桑福德抗微生物指南2012年年严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南患者的抗菌治疗方案需要每日评估患者的抗菌治疗方案需要每日评估实施降阶梯治疗实施降阶梯治疗 阻止耐药发展阻止耐药发展 降低毒副作用降低毒副作用 减少医疗支出减少医疗支出Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637 病原学结果病原学结果临床治疗反应临床治疗反应 一旦获得了可靠的病原学结果一旦获得了可靠的病原学结果(48-72h)，则应立即