金鸡纳碱衍生物催化手性合成反应的研究-有机化学专业毕业论文

1、.答辩：厂旧蚴fffjI|删IJIJJY1 9099西。苕杭州师范大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得垫刿塑整盘鲎或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己 在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：每签字日期：伽f年石月砂日占7学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解垫丛监整盘鲎 有权保留并向国家有关部门 或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权垫

2、刿竖 整态堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：导师签名：影汤孑2卜签字日期：加If年签字日期：>q7年彩月1盱杭州师范大学硕士学位论文致谢致谢本论文是在徐利文研究员悉心指导下完成的，从论文的选题、实验的开展到 论文的撰写修改，每前进一步都留下了他的心血与汗水。徐老师严谨的治学态度、 精益求精的工作作风，敏锐的科研洞察力、活跃的学术思想深深地感染和激励着 我，使我受益匪浅并受用终生他知识渊博、平易近人、关心学生，特别是忘我 的工作精神令我终生难忘值此论文

3、付梓之际，谨向徐老师的辛勤培育和不倦教 诲致以最诚挚的谢意和最崇高的敬意!感谢杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室来国桥老师、蒋 剑雄老师、彭家建老师、伍川老师、李志芳老师、李美江老师、胡志强老师、蒋 可志老师、张飞豹老师、边高峰老师、赵英辉老师、邓元老师、李莉老师、郑战 江老师、杨科芳老师给我的支持与帮助。此外，我要感谢杭州师范大学材料与化 学化工学院章鹏飞老师、邱化玉老师、吴静老师、刘方明老师和陶兰老师给我的 关心与帮助同时，感谢已经毕业的杨明松师兄、居亚东师兄、张蔡华师兄和姜振钰师兄 以及课题组朝夕相处的史子惠老师，陈希淮老师和顾锋雷同学，感谢师弟(师妹) 高广，杨化萌、沈浩

4、、郭延举、姜涛、张靖、张海霞、刘璐馨感谢他们在我课题 研究方面给予的无私帮助感谢本班所有研究生同学的大力帮助，他(她)们无 私的奉献、助人为乐的精神让我感动，在此表示诚挚的谢意最后，特别感谢我的父母和全体家人，是你们的付出和支持才让我顺利完成 学业，也感谢刚出生的侄女蔡依言，给我们全家人带来了无比的欢乐。感谢所有 关心和帮助我的朋友，感谢你们让我度过了快乐而充实的三年硕士阶段生活本论文的工作还得到国家自然科学基金项目(N020973051)和浙江省自然 科学基金项目(Y40901 39)的资助，在此一并表示感谢杭州师范大学硕士学位论文 摘要摘要在过去几年里，不对称有机催化受到了有机化学家们的极

5、大关注，在一系列 的有机化学反应中金鸡纳衍生物催化剂都表现出非常优异的催化活性和良好的 立体选择性在本论文中，制备了一系列金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂，包括 带有大位阻硅官能团(TMS、TBS、 TBDPS)、 Bz、 Ms和伯胺。将制备的这十 几种金鸡纳衍生物有机催化剂应用于氮杂Michael加成反应，Biginelli反应和苯甲醛的硅氰化反应中本文制备了一系列C9上带有不同官能团的金鸡纳生物碱衍生物有机催化 剂，并进一步在室温下催化苯胺和查尔酮的氮杂Michael加成反应，同时基于大 量的实验研究提出了该反应的机理。值得一提的是在该反应中，带有苯甲酰基团 的辛可宁和辛可尼丁衍生物催化剂与其

6、母体相比反应产物的立体选择性发生完 全的翻转在室温无溶剂条件下的氮杂Michael加成反应中，带有大位阻硅基团 的奎宁衍生物(QN113S)催化随着反应时间的增加产生手性放大效应所有的 结果表明，通过引入不同的官能团催化剂以及催化剂的过渡态可以对该反应的ee值产生重大影响同时，首次证明了在适当溶剂中及温和的条件下，由苯胺 和查尔酮生成的逆氮杂Michael加成物发生手性消旋化首次发现了在氮杂 Michael加成和逆氮杂Michael加成反应之问的平衡过程中，在不同条件下可发 生氮杂Michael加成反应的手性放大和逆氮杂Mjchael加成反应的手性消旋化现 象这将有利于氮杂Michael加成反

7、应新型手性催化剂设计与合成，也有利于对 该反应的进一步深入研究OCalaIystQSOIvenlfree。NHO岔呲 -r。一SOIvenl另外，发展了Le诵s酸和伯胺作为协同催化体系催化合成不对称Biginelli 反应的合成方法在温和的反应条件下，筛选和优化催化剂结构和Lewis酸最 终确定了Nbcl5QNNH2新的高效协同催化体系并合成了一系列具有高产率(最杭州师范大学硕士学位论文 摘要高可达99)和高ee值(最高可达84)的3，4二氢嘧啶2酮衍生物，这是一 种非常重要的医药中间体以高反应活性的NbCl5和手性金鸡纳伯胺QN-NH2 作为立体选择催化剂形成了一个理想的协同催化体系基于上述

8、研究的结果，可 以对Biginellj反应的有机催化剂和Le州s酸进一步优化和设计，将这种新型的协 同催化体系应用于不对称催化剂中J一， ，。，妙阳州N NbCl5(10 mol-)、eRQN-NH2(1 0 moI)：1+2：rtsOIventN丫、V州cooEtg99yieldCH3最后，论文也评价了金鸡纳生物碱衍生物催化剂和手性二胺衍生物在苯甲醛 和三甲基氰硅烷反应中的催化活性并考察讨论了不同的催化剂、催化量、反应 温度、浓度、溶剂等因素对该反应的影响该论文建立起了无金属参与的，以金 鸡纳生物碱有机催化剂催化苯甲醛和三甲基氰硅烷的不对称硅氰化反应，产物氰醇最高可以得到995产率和17eI

9、OS卜一O，曰。八H +3SN·t10渊告毋i”15TEAUJ4关键词：金鸡纳生物碱衍生物；有机催化剂；不对称合成；手性放大；消旋化；·氮杂Michael反应：Biginelli反应；协同催化；硅氰化；Hl杭州师范大学硕士学位论文 AbstractAbstractIn the recent years，asymmetric organocatalysis haVe attracted extensiVely by chemistsIn asymmetric catalysis，cinchona deriVatiVes haVe been shown to catalyze

10、an outstanding aHay of chemical reactions，oRen with remarkable stereoselectiVityIn this thesis we prepafed seVeral cinchona alkaloids deriVed organocatalysts according to reported methods containing s订iconbased bulky group(TMS，TBS，TBDPS)，Bz， Ms，or primary amine，examined the azaMichael reaction，Bigin

11、elli reaction andcyanosilylation ofbenzaldehydeIn the current work，a detailed experimental inVestigation of a11 aza-Michael reaction of枷line and chalcone is presented、Ve prepared a series of cillchona a】kaloidderiVed o唱anocatalysts诚th di虢rent如nctional groups for the aza·Michael of amline and ch

12、aJcone and denlonstrated the mech砌sm of“s reaction based on adetailed experimen协l inVestigationIn addition，tllere waS锄interesting finding that acomplete reVersal of StereoselectiVit)，when a benzoyl group w弱introduced to t11ecinchonjJle鲫d cinchoIlidine1t waLs found that tlle clit)r锄plification Vs ti】

13、=11eproceeds i11 the q血血e-deV酣。唱anocatalySt contaj血ng silicon-based bulky group， QN-TBS，_ca词yzed aza·Michael reaction under Solvent一五ree conditiollSpdl these results suggested that the enantioselectiVit)，could be nnetuned by t11e introduction ofdi仃-erent group due to the changing of di伺陀rent po

14、pulations of transition statesTo tKs end，we have demonstrated for the first time t11at mcemization waS occurred in suitable solventS under mild conditions due to retroaza1ichael reaction of tlle Michael adduct of a11iline with chalconeThese indicate the equilibrium ofretro-aza·Michael reaction

15、and aza·Michael reaction produce t11e happening ofchi同it)，锄pli6c“on in azaMichael reaction a11d racenlization via retro-aza·Michael reaction u11der di行Ierent conditions，which would be bene6cial to the deVelopment of noVel chiral catalysts for t11e aza-Michael reactionS1V杭州师范大学硕士学位论文 Abstra

16、ctOCataIystNH OSOIventfreeNH ONH2SOIvent ReoemIc111 addition，、他have deVeloped a noVel strategy for 2Ls)rlnme伍c B酒nelli reaction by uSing a combinational cooperatiVe catalyst system of Lewis acid a11d CiIlchona AlkaJoid司erived primaD，锄iIleThe screening aIld optimization of catalyst structures aIld me

17、t出-baSed Le、而s acid， including transition metal salts and o唱鲫ocatalystS，resulted iIl t11e detemlination of a noVel锄d eaectiVe cooperatiVec砌ySt System， NbCl5QN小m2，wllich proVided t11e corresponding3，4一dillydrop)啊midille-2(1仞-one(DHPM) deriVatiVes in moderate to good enantioselectivit)r(up to 84PP)卸d

18、900d to excellent如elds(up t0 99yield)u11der mild conditioIlSIt is锄ide羽cooperatiVe catalySt system tllat NbCl5 is responsible fortlle reactivit)，卸d tlle cllir出primary锄ine，QN-NH2，introduces tlle StereoselectiVit)，t0 t11is reactionThese stlldies出low如rtller adjustments to botll o唱柚ocatalystS and Le谢s ac

19、idS矗河如rther desi印and opt砌z撕on for t11e en觚tioselectiVe Bigillelli 陀action觚d e)【p柚d t11e applic撕on of tbjs noVel cooperatiVe c删ySt syStem i11船ymme伍c c冽ysis咀州员N之墨塑垫，HR+2：rtSoIventR，CH3899yieId 84eeMoreoVwe have inVest追ated tlle c砌”ic actiVit)r of the Cinchona心山oid-defiVed compo皿dS for tllis ClliI试diaI

20、I血le deriVatiVes compouIlds iIl tlleasy咖netdc tIimedlyl silylcy锄tion of benz出dehydeme iIlfluence of dia'erentfactorS，such笛锄。岫t of cataJySt陀action temperamre， reaction concen仃ation，V杭卅I师范大学硕士学位论文 Abstractreaction solVent and stmcture of catalyst，on the enantjoselectiVity ofthe reaction waS also d

21、iscussedIn all cases the conVersion of benzaldehyde to the corresponding cyanohydrin was obtained in good chemical yield( up to 995 yield)and enantiomeric excess breakthrou曲to 1 7under metalfree Lewis acidlOOO，srD义OHC N。会HCNH+CN2354995yieId 17eeKey words：Cinchona Alka】oid-deriVed； Organocatalysis； A

22、symmetc synthesis； C胁alit)， 锄plication； Racemization；AzaMichael reaction； Retroaza-Michael reaction；Biginelli reaction；C00peratiVe catalysis；Cyanosilylation；Vl136氟烷基化1714共轭加成1 7141Q，B不饱和羰基加成一17142硝基烯烃加成。2215结束语25参考文献：252金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称氮杂MICHAEL加成反应研究3521引言3522结果与讨论36V¨杭州师范大学硕士学位论文目次23实验部分42231

23、实验仪器和试剂42232实验部分422321金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂的制备48422322金鸡纳生物碱催化氮杂Michael加成反应的一般过程432323金鸡纳生物碱催化氮杂Michael和逆氮杂Michael反应的一般方法44233实验数据4424本章小结4525一参考文献；463金鸡纳生物碱及其衍生物催化不对称BIGINELLI反应研究5l31引言5132结果与讨论52313实验部分59331实验仪器和试剂59332实验部分603321不对称Biginelli反应的一般过程60333实验数据6034本章小结j6535参考文献654金鸡纳生物碱催化剂及其衍生物催化硅氰化反应7141引言7

24、142实验结果与讨论7243实验部分77431实验仪器和试剂77·432实验部分784321不对称有机催化苯甲醛和三甲基硅氰制备氰醇的一般过程78433实验数据7844本章小结7945参考文献一79Vnl杭州师范大学硕士学位论文目次5结论与展望。83附录：部分化合物表征图谱85硕士期间工作成果1 03作者简历1 04IX杭州师范大学硕士学位论文1金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展1金鸡纳生物碱及其衍生物 在不对称催化加成反应中的应用研究进展11引言不对称合成主要包括手性源直接转化过程、手性诱导和手性催化合成。其中 手性催化反应中的手性催化剂因其高效，易于修饰并

25、且使用量少等优点而在不对 称合成中日益受到广泛关注手性催化剂是不对称合成反应的关键要素，在不对 称催化反应中发挥着手性传递和手性放大作用，是当前不对称催化领域研究的核 心内容。手性有机小分子催化剂种类繁多，其中金鸡纳碱衍生物配体的设计与合 成及其在不对称催化中的应用研究非常活跃，至今已有30多年的历史奎宁 (qu诚ne)是金鸡纳生物碱中最为知名的天然产物，已广泛应用于医药领域【卜21psIudOtnnIomtR-0Mequini鹏(QN)R-OMe，qIIinidinetQlD)RHcincIlonidiIle(CD)RHcincllinc(CN)Scheme ll金鸡纳生物碱是从金鸡纳树皮中

26、提取的一类生物碱，具有特殊的刚性结构以 及手性p氨基醇基团其中，奎宁(qui描ne)和奎宁丁(quinidine)、辛可宁 (cinchonine)和辛可尼丁(cinchonidine)这两对假对映体的含量超过50，这 些生物碱都含有一个具有亲核性的喹啉环和取代的手性氮杂双环【222】辛烷结 构，两者之间通过立体基因中心C9连接(Scheme 11)金鸡纳生物碱含有5个 手性中心(N1，C3、C4、C8和C9)，它们仅在C8、C9位构型相反因此，当 一个奎宁衍生物作为手性有机小分子(或配体)，相应奎尼丁衍生物一般会有与同类化合物相媲美的性质，但其对映体选择性相反这一特性使得金鸡纳生物碱 促进了

27、不对称催化的发展丰富的天然金鸡纳生物碱通过简单的修饰发展合成大 量匹配的化合物，可以应用予不同种类的有机合成反应中，甚至直接固定形成负杭州师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展载型不溶的高分子催化剂31金鸡纳生物碱是可变性很强的分子，它们在溶液中可以表现出各种形态：四 种最常见的构象如下图所示(Scheme l一2)。fo|alIon abOtn互生堡：syncIosedanf卜openScheme 12金鸡纳生物碱及其衍生物具有独特的分子识别能力，该特点使其在不对称化 学领域中成为极其重要的化合物：它们可作为不对称催化剂，表面改性剂，色谱 分离选择剂

28、，消旋体的拆分试剂，甚至可以作为复杂过渡金属的配体，在超分子 的结构及构件等方面也有重要应用金鸡纳生物碱作为不对称催化剂应用于有机 合成反应中主要有以下几种，如Figure 11所示RR8 S9只8R9S8S9S8R9尺oMe0N1 0D1 eoN1 e0D·1 HCD1 CN1 eCD-1 eCN-1 oHCPN-1 CPD1 eCPN1 eCPD-1Figure l-1过去十余年里不对称有机小分子催化得到了快速的发展，受到了极大的关2杭州师范大学硕l二学位论文 l金鸡纳生物碱及j衍生物以：不对称催化加成反心中的心用研究进展注，手性有机小分子促进对映体选择性和非对映选择性的化学反应

29、成为有机合成 反应的热门领域之一。在这方面，金鸡纳生物碱及其衍生物的特殊结构在一个化 学反应过程中，可能产生一种主要的立体异构体。在大家再次普遍关注有机催化 之前，金鸡纳生物碱早已作为手性促进剂得到应用。早在上世纪60年代就有报 道14卅。在2001年，由Kacprzak和Ga、Vronski发表了一篇重要的综述文章对20世纪最后15年的金鸡纳生物碱的应用研究进行总结171。近十年来金鸡纳生物碱 在加成反应方面更是受到广泛关注，取得了重要的进展。金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称合成化学反应中有非常出色的催化性能。 有机催化剂的发展为设计新催化剂提供了很多新的概念策略，同样在金鸡纳生物 碱催化剂上

30、得到了充分的体现。其中最为普遍和重要的是胺催化剂【8】和(双)氢 键催化剂191。直到上世纪90年代后期，金鸡纳衍生物在催化反应中的应用主要 局限于相转移催化甘氨酸亚胺酯的烷基化，不对称双羟化和羟氨化。如C9醚类、 Sharpless不对称双羟化配体(二聚醚)和季铵盐衍生物等催化剂，最近又有很多 通过对金鸡纳生物碱母体的修饰合成设计了新的催化剂能拓展出大量的衍生催 化剂，如金鸡纳生物碱衍生物伯胺和硫脲催化剂。金鸡纳有机催化不对称反应范 围广泛，如多米若反应【1 01，多组分反应111以及季碳立体选择性的建立【1 21。下面 一些研究例子充分表明了金鸡纳生物碱在不对称催化领域中具有重要的应用价

31、值。显著的例子就是氮奎宁环的亲核性(Lewis碱催化)能促进两个反应同时协作 的能力(双功能催化)。12羰基加成121 Aldol反应在70年代早期，Haios和P州sh【131以及EderSauer和wiechen等人114】在不 对称Robinson环化反应做了开创性的研究。List等人I"】在2000年报道了分子间 的aldol反应，引起了有机化学家的极大兴趣，是不对称有机催化领域的里程碑 之一此后，Q氨基酸及其衍生物催化的aldol类似反应的报道不断涌现，大大丰富了aldol加成反应的研究。利用不同于氨基酸作用机理催化aldol反应是一个 挑战，尤其适用普通碱更为困难在相关的

32、反应报道之前，epi9氨基衍生物经杭州师范大学硕士学位论文l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反麻中的应用研究进展过微小的修饰后可作为催化剂进行经典的aldol反应，并且在其他相关机械转化 下能获得好的结果。2001年，Bluet和C锄pagne在醛和三甲基硅二烯酯的Mukayama aldol插烯 反应中，考察了各种类型的催化剂。在金鸡纳生物碱衍生物氟铵催化下只能得到 较低的对映选择性(<30ee，Scheme 13)f1 61。从H+戌：s篙等P h冬器卧鼍啪u融Ph3NaHC03PhCoCIDh点龟180ee(amI)Scheme 142007年，该课题组合成了在C3位置上具有

33、叔丁基芳香烯丙基的底物并尝 试应用在同一反应中11砌，尽管一些化合物的ee值有所增加(syn最高可达91 ee)j但分离产率都比先前报道的要低，因此，目前在改进DHcDCat2催化剂方 面就没有做更深入的考虑4杭州师范人学硕，l：学位论文l金鸡纳生物碱及j衍生物曲i不对称催化加成反应中的应用研究进展2005年，Andms等人【181发展了一种不对称Mul(aiy锄a乙醇酸酯反应，获得 了一种保护a，D双羟基酮渠道，得到好的对映选择性和优秀的非对映选择性， 以及中等的产率(scheme 15)。用DHCDCat2对二苯基甲基保护芳香环羟基酮 进行直接aldol反应得到低的对映选择性(<22

34、ee)，当用硅烯醇酯作为亲核试 剂，将奎宁环上的溴盐变为氢氟酸盐后，能够得到更好的ee值(44_83ee)。DHCNCat3O(20 moI)嗽H+MP 婶|THF一55。Csy哟删>99：1 45yieId 83eeFUHoNUat3Scheme 15MalmVald及同事【191用简单的胺(如DIPEA，DBu)能够高效的促进脂肪醛和 羟基酮的直接aldol反应得到较高的syn选择性。在用二羟基丙酮保护甘油醛的 反应中，得到保护后的D()果糖和D山梨糖1：1的混合物，这意味着，尽管立 体控制相对于新生成的手性中心是近乎完美，但dr值很差。将DBU用辛可宁代 替经过一步缩醛，两个ald

35、ol产物dr值提高到9l：9，然后去保护，得到D()果 糖总收率可以达到71(Scheme 16)。州+H警71y峙laScheme 16Shibata，Toru及同事201报道了一个高ee值的aldol反应，用氧化吲哚衍生 物作为给电子体和乙基三氟丙酮酯反应，得到具有两个相连的三，四立体手性中 心用二聚体金鸡纳催化剂DHQDCat4得到优良的对映选择性(7999ee)和 非对映立体选择性(7094de，Scheme 17)杭州师范大学硕=1：学位论义l金鸡纳生物碱及je衍生物在不对称催化加成反应中的心用研究进展僻 +叩旧豢。擎00EfoDHoDcat 4Bn3气一HScheme 17脯氨酸能

36、有效的催化多种不对称aldol反应，而不需要预制烯醇化合物，推 动了不对称有机催化剂的发展。在这方面，金鸡纳衍生有机催化剂C9上有胺的 催化剂(从生物碱母体上两个步反应可得到)在烯胺和亚胺的催化性能上也有良 好的表现f8】Liu课题组报道了eCNCat5伯胺催化剂和三氟甲磺酸组合催化下 促进环酮和芳香醛反应，得到的相应的aldol产物，有优良的ee值(锄ti：6399ee值)和不同的非对映选择性(080de)【2¨。这种方法可以用缺电子的醛(Scheme 18)【22】作为受体易脱羧形成亚胺盐，这是典型的脯氨酸催化反应。OeCNCat 5(10 moI)OH O叫H+6 TfOH(1

37、5 moI)叫D蛩·NH2Scheme 18最近，List课题组1231报道了用eQNCat6伯胺催化剂能高效的对6二酮进行 环化。这种方法能直接得到高不对称诱导(86-94ee，Scheme 19)的环己酮对映 异构体，该对映体具有很高的应用价值(如用于香水行业的芹菜酮)在该反应 中，芳香基团和脂肪基团都能连接于手性碳上6杭州师范人学硕1j学位论文 1金鸡纳生物碱及j衍生物在不对称催化加成反心中的心用研究进展OeQNCat6(20 moI)。蕞AcOH(06 equiV)p。loIuene一15。C24 d91yieId 92eeHeQNCat6Scheme 19从机理上讲，在金鸡

38、纳生物碱C9上的伯胺官能团，与酮反应产生了烯胺，而 奎宁环上的氮原子上的氢与另外的酮形成键从而形成双官能团催化剂促进反应 的顺利进行(Figure 12)【23】。RFigure 1·2122 Moritar-BaylisHillman反应在有机合成化学中，高效的合成Morita_BayliS-Hillman(MBH)手性化合物仍 然是一个挑战【241。1968年Morita等人首次发现了用亲核催化剂来催化烯烃和羰 基化合物(磷催化剂，低收率)【251，接着在1972年由Baylis和Hillman改进(三 级胺催化剂?高收率)1261。MBH反应是一个很有效的合成反应，涉及至少三个

39、相连的官能团转化：羟基、活泼的烯烃和缺电子官能团进行反应。因此，有机化学 家们热衷于该反应的研究，期望对催化剂和反应条件进行改进以得到具有立体化 学性的MBH产物，并克服糟糕的反应速率127】。Mark6等人12881首次将金鸡纳生物碱开创性地作为有机催化剂应用于MBH 反应中，他们用甲基乙烯基酮和脂肪醛反应得到45ee随后Hatal(eyama课题 组首次用CPDCat7催化脂肪及芳香醛与高活性的六氟异丙基丙烯酸酯(HFiPA) 的不对称MBH反应128b】。用这种方法，MBH产物的ee值很高，能达到9199ee，7杭州师范大学硕十学位论文 l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应

40、用研究进展但这个反应却要求在很低的温度下进行(_55。C)，产率也都不理想(3l一58)(Scheme l-10)。人CPD-Cat7。r。一犬 -··-··-。a+9910 moI)巳DMFNQ与5。C4h51yieH18yieId95eeScheme 110针对不对称MBH反应，近期发展出来的大部分金鸡纳生物碱新催化剂，在 骨架上经常包含的氢键，如硫脲等。另一方面，用金鸡纳有机催化剂催化活泼烯 烃和亚胺也有重要的进展(氮杂·MBH)。123 Henry反应 从上个世纪九十年代早期，金属催化剂已经成功应用于不对称HenD，反应，但直到2005

41、年，在Henry反应上才发现了高效的有机催化剂1291。Misumi等人首 次将金鸡纳生物碱作为催化剂来催化硝基甲烷，不活泼的醛和三氟甲基酮进行加 成反应。但反应要求在高压条件下进行，且产物的ee值很低(35ee)，并且当 产率提高时，ee值降低至10。反应要求高压条件，产物的ee值低，只有，当提高转化率时，ee值快速减 少至1 0。1301在该反应中，奎宁定不能催化该不对称诱导。而硫脲取代的 QDCat8催化剂能很好的改进相应反应活性和选择性催化剂QDCat8催化硝 基甲烷的和一系列的芳香和杂芳香醛进行Henry反应f311，能够得到好的产率 (9099)和ee值(8592，Scheme 1

42、1 1)。8杭州师范大学硕：=学位论文l金鸡纳生物碱及Je衍生物征不对称催化加成反心中的应用研究进展OQD·Cat8(1 OmoI)N02H+MeN02THF20。C48 h90yieldF3S92eeUHN八NHF3QDCScheme 111Li等人【321用CPDCat9催化剂催化硝基甲烷和多种a酮酯反应能得到 93_97ee值，有很好的立体选择性。尤其是p，丫不饱和0【酮酯是很活泼的 Michael受体，进行l，2-力口成能获得很好化学选择性(>95：5， Scheme 112)。¨徙t+O咱N02CPD-Cat9(5 moI)OcH2c12，一20。c14 i

43、MeN02HHOCPDCat9Scheme 112Zhao课题组【331对上述反应也进行了深入的研究发现Q酮磷酸酯对于铜色树 碱催化剂催化的Henry反应也是一个很好的底物，ee值能够达到9199(Scheme 1·13)。F小阱嘞+慨罴F91yie旧 99eeScheme 113124羰氰化和硅氰化反应 氰化物阴离子与羰基加成是产生新的手性中心的重要合成方法。氰醇通常是9杭州师范人学硕士学位论文 l金鸡纳生物碱及j衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展用来合成药品、农用化学品和天然产物等手性化合物重要的中间体。在用过渡金 属催化剂和醇裂解酶催化剂的联合使用下，各种氰化供体能进行

44、羰基化合物的不 对称氰化。在2001年，Deng课题组【341用二聚的金鸡纳生物碱衍生物催化剂 DHQNcat1 0催化酮和乙基氰基甲酸酯反应得到优良的ee值(40_97ee， Scheme 114)。得到的0【一氰碳化合物可进一步使用氢化铝锂还原成相关的胺醇。 尽管在该反应中要求高催化量，低温以及长时间的反应，但它相比酶催化，最重 要的优势在于它的底物可以含有大位阻和酸官能团。岭UHUN·UaI1UScheme 1142008年，Chinchilla等人【351用二聚金鸡纳氨盐和三乙胺作为催化剂催化芳香 和脂肪醛的氰羰化反应尽管在该反应中ee值稍不理想(最高达88ee)，但可 以在

45、短时间内用少量的催化剂完成定量转化。此外，该催化剂经过简单的过滤几 乎能定量的回收，而且再次使用时，其产物的ee值并没有降低。Matsumoto课题组1361对三甲基硅氰和苯乙酮反应筛选了不同的金鸡纳生物 碱衍生物催化剂。然而得到相应硅保护的氰醇近乎消旋(10ee)而Deng课题组1371用二聚催化剂DHQNCat10催化相同的反应得到稍高的ee值(33ee)。用 DHQNCat10催化a，a二烷氧基酮转化成a氰基Q羟基乙缩醛得到很好的ee 值(90_98ee，Scheme 115)。9飞l阿+一N DHQN·C乱102 moI)W銎 PCHCl3一50。C16h9Scheme l1

46、5IO杭卅l师范人学硕1：学位论文l金鸡纳生物碱及j衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展125傅克反应傅克反应是形成碳碳键的重要有机化学反应，大部分不对称烷基化的傅克反 应都是基于手性金属lewis酸进行的。最近在无金属的不对称傅克反应中，使用 亚胺作为亲电试剂的有机催化剂也有新的进展。虽然范围有限，但一些手性有机 催化剂用羰基化合物作为亲电试剂最近也有所报道。T6r6k等人用金鸡纳生物 碱CD1和CN1催化3，3，3三氟丙酮酸乙酯和吲哚的加成反应得到很好的ee值 (最高可达到99，Scheme 116)。HO三一，COOEl F3C，一、。nEt20。_8。C3CD-1(5 moI)-

47、H99yield 95eeScheme l·16Li等人【39】使用天然的铜色树碱催化吲哚和Q酮进行的不对称傅克反应得到 高ee值(8399ee)。有意思的是，在吲哚和a酮进行的不对称傅克反应中，在 70。C下，ee值甚至也能够达到89。Liu和Chen及合作者用多铜色树碱催 化剂在傅克反应中进行了进一步的拓展，简单的酚与三氟丙酮酸乙酯能很好的反 应CPNCat11催化剂能有效地促进反应得到好的ee值(7194ee)和优秀的 区域选择性。(Scheme 117)。oHOHoCPN-Cat1 1(1 0 moI)。CH2C12一20。C。24 h83yieId88eeCPNC乱1 1S

48、cheme 117126氟烷基化氟有机化合物在药物化学中有很广泛的应用，然而，在有机小分子不对称反杭州师范大学硕上学位论文 l金鸡纳生物碱及其衍生物在不对称催化加成反应中的应用研究进展应中的应用很少，并且经常局限于特定的底物类型。在1994年，Iseki等人【41l 用金鸡纳衍生物的氟季铵盐催化三氟甲基三甲基硅烷和羰基化合物得到了中等 的ee值(1548)。基于这个研究，在2003年C盯on等人1421用各种结构的催化 剂来催化三氟甲基阴离子与芳香酮及醛反应，用CNCat12催化剂催化一种苯乙 酮的底物，ee值可以达到92(scheme 118)，其他的底物获得的ee值并不理 想(164)oH

49、oDMB早F3ChICat12(4 moI)ODMB+一rCH2C12_78。C0Me97cOnv 92eeGNGat1ZScheme 118Shibata，TollJ及同事报道了用二聚催化剂CNCat13催化TMAF和芳香 烃烷烃酮进行不对称反应。与之前方法相比，明显优点在于避免使用具有高吸湿 性金鸡纳氟铵盐催化剂，干燥的环境对于三氟甲基化的不对称诱导具有很大的影 响。环酮和直链酮都能转化成相应的三氟甲基醇，并且得到高产率和高ee(最高 可达94ee，Scheme l·19)。1CNCaLl3 TMAF(10 mloI) toI惦neCH2C12(2：1)+辛 与0。C3 h2