强化降糖与心血管收益之追本溯源

1、强化降糖与心血管受益之追本溯源强化降糖与心血管受益之追本溯源UKPDS/DCCTUKPDS/DCCT之遗憾之遗憾目目 录录 UKPDS/DCCTUKPDS/DCCT，糖尿病领域研究的里程碑，糖尿病领域研究的里程碑 血糖与心血管疾病相关性研究糖尿病并发症是否可以预防糖尿病并发症是否可以预防始于始于6060年代的辩论年代的辩论 1966 1966年和年和19741974年出版的年出版的内科学争端内科学争端中对中对“糖尿病并发症是否糖尿病并发症是否可以预防可以预防”进行辩论。进行辩论。Ingelfinger FJ etal. Controversies in internal medicine Ph

2、iladelphia: WB Saunders,1966:489可以可以! !不可以不可以! !争论的结果：需要前瞻、干预性临床试验哈佛Joslin糖尿病中心耶鲁大学UKPDSUKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究：糖尿病领域里程碑式的研究1977年启动，1998年发表主要结果，治疗的平均时间是11年，耗资3860万美元来自英国的23个糖尿病中心5102例病人观察强化血糖治疗（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能减少患者病死率和改善生活质量严格控制血压（150/85）可否能减少并发症的危险性比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点强化治疗与常规治疗间强化治疗与常规治疗间HbA1cHbA

3、1c相差相差0.9%0.9%Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:83798766.2% 正常值上限00369随访年1218传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗7.46.68.47.58.78.1Median A1C (%)UKPDS:UKPDS:强化治疗降低微血管并发症发生率强化治疗降低微血管并发症发生率累积发生率: 346 of 3867 Patients (9%)UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853. 随访年Patients with eventsRisk reduction

4、 25%(95% CI: 7% - 40%)0%10%20%03691215 强化治疗 (n=2729)常规治疗(n=1138)25%15%5%P=0.0099UKPDS:UKPDS:心血管事件收益在显著性边缘心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052(P=0.052）UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.心梗患者 (%)随访（年）302010003691215风险降低 16%(95% CI: 0%-29%)P=0.052传统治疗强化治疗UKPDSUKPDS：并发症与：并发症与HbA1

5、cHbA1c线性相关线性相关0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjusted incidence per 1000 person-yearsMyocardial infarctionMicrovascular endpointsUpdated mean A1c (%)Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405412.UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12UKPDSUKPDS流行病学分析：流行病学分析：HbA1cHbA1c降低降低1%1%的获益的获益 21%全部并发症 14% 14% 12% 37%糖尿病

6、相关死亡总死亡率心肌梗死卒中微血管病变 21%UKPDSUKPDS：流行病学分析与临床试验的差异：流行病学分析与临床试验的差异UKPDSUKPDS结果提示结果提示 HbA1C 水平与并发症危险之间存在连续性关系 强化降糖并不存在阈值，在患者能够耐受的前提下，HbA1C 水平越低越好强化降糖的美好愿景强化降糖的美好愿景强化降糖强化降糖趋于正常水平趋于正常水平？至接近正常水平至接近正常水平更多更多1 1型糖尿病控制及并发症试验型糖尿病控制及并发症试验Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)1441例1型糖尿病为期10年，1993年发表结果强化治疗

7、组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了3976严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.主要终点事件: 非致死性心梗, 中风, 心血管死亡, 确诊的心绞痛, 血管重建平均随访: 6.5年 (19831993)DCCT1型糖尿病, 年龄 13 to 40 岁N = 1441EDICn = 1394 (97%)随访: 11 年 (19942005)强化治疗组*传统治疗组所有患者接受强化治疗*3 胰岛素注射胰

8、岛素注射 or 胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗/日日12 注射注射/日日研究设计研究设计DCCTDCCT：常规组与强化组血糖：常规组与强化组血糖常规组与强化组血糖差异：1.8%强化：7.1%常规：8.9%Adapted with permission from Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977 Relative Risk视网膜病变肾脏病变神经病变微量白蛋白尿HbA1c (%)151311975316789101112强化治疗组较常规诊

9、疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了3976DCCTDCCT：糖化血红蛋白与并发症线性相关：糖化血红蛋白与并发症线性相关 1993年公布的DCCT研究发现，积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是，由于DCCT研究随访期相对较短，未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断 1441名在DCCT研究开始就接受观察的患者中，有1422名完成DCCT观察。其中1394（97%）同意接受长期的DCCT/EDIC随访研究，在这其中，有1340名完成了最终的EDIC研究。DCCT/EDIC研究的结果于2005年2月公布Epidemiology of Diabetes Interv

10、entionsEpidemiology of Diabetes Interventionsand Complications EDIC-DCCTand Complications EDIC-DCCT后续研究后续研究DCCT/EDICDCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响发病危险的影响全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42，P0.02Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53 非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57，P0.02DCCT/EDICDCCT/EDIC 早

11、期强化治疗对心血管早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响事件发病危险的影响Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53 DCCTDCCT和和UKPDS UKPDS 使争论谢幕使争论谢幕 英国UKPDS研究：平均随访10年，发现糖化血红蛋白每降低1，微血管并发症的风险降低35 于10年后开始的美国DCCT研究，在1993年公布结果：经过7年的强化血糖控制，糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低 20世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论：严格控制血糖可改善预后，结束了有关治疗的这个核心问题长达50年的争论UKPDS/D

12、CCTUKPDS/DCCT采用的血糖评价指标：采用的血糖评价指标：糖化血红蛋白糖化血红蛋白 糖化血红蛋白（GHb）是葡萄糖与成熟细胞中的血红蛋白（HbA）的结合物，其结合比例与血中葡萄糖平均浓度有直接关联。正常人约36%的血红蛋白被糖基化；糖尿病患者被糖化的血红蛋白可高达正常人的两倍甚至三倍 ； 能评价总体血糖控制情况，不受短期血糖波动影响； HbA1c最初被看作自我血糖监测（SMBG）十分有用的补充。在今天HbA1c被看作血糖控制的“金标准”，在评价临床血糖控制总体情况及临床研究中均广泛采用PUBMEDPUBMED上最早的糖化血红蛋白文章上最早的糖化血红蛋白文章19771977年年长期长期血

13、糖控制血糖控制糖尿病病人糖化血红蛋白与长期血糖控制DCCTDCCT对对HbA1cHbA1c标准化的贡献标准化的贡献 DCCT的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖值的一个指标 根据DCCT的数据，以下的直线回归方程式可以将糖化血红蛋白值用来估计平均血糖值：MBG估计值30.9（糖化血红蛋白值）60.6 美国临床化学协会（AACC）在1993年成立了一个标准化委员会来致力于糖化血红蛋白的标准化。这个努力的结果导致了全国糖化血红蛋白标准化项目（NGSP）的建立 当实验室采用了NGSP认可的检测方法之后，它所提供的是一个经过标准化的糖化血红蛋白值，与DCCT的结果互相吻合。 HbA1cHbA

14、1c对血糖粗线条的评价对血糖粗线条的评价HbA1cHbA1c6.0 %时间6.0 %HbA1c能代表血糖控制水平，能代表血糖控制质量吗？生理性HbA1c6.0%是否等于病理性6.0？ UKPDS/DCCT，糖尿病领域研究的里程碑 血糖与心血管疾病相关性研究血糖与心血管疾病相关性研究目目 录录血糖水平与心血管并发症呈线性相关血糖水平与心血管并发症呈线性相关95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40 Relative Risk for CVD EventsDiabetes and cardiovascular

15、disease. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham studyThe Framingham study通过对以前患有糖尿病的通过对以前患有糖尿病的研究对象随访研究对象随访2020年发现，年发现，动脉粥样硬化性疾病发生动脉粥样硬化性疾病发生风险增加风险增加2 2到到3 3倍倍高血糖显著增加心血管事件发生风险高血糖显著增加心血管事件发生风险事件数/百人年无心梗史人群有心梗史人群事件数/百人年心肌梗死心肌梗死卒 中卒 中非糖尿病糖尿病Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(

16、4):229-34.EastEastWestWest研究研究 （n2194）（n238）糖尿病及其它心血管危险因素糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率增加死亡率Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收缩压（mmHg） 血脂（mmol/L）8060403010 58060403010 5n347978 随访12年糖尿病患者心血管死亡危险显著增加糖尿病患者心血管死亡危险显著增加Niskanen et al Diabetes Care

17、1998;21:1861-1869总死亡率心血管死亡率男性P0.001女性P0.001CCDDCCDD%5040302010050403020100男性P0.001女性P0.0015年 10年 15年D糖尿病组糖尿病组C对照组对照组n277 15年前瞻性研究Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODADECODA研究研究 空腹血糖 (mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡心血管死亡6.16.16.97.07.87.811.0 11.

18、1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖(The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.风 险 比2hPGFPG以已知糖尿病为参照，FPG和2hPG不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比DECODEDECODE研究研究 餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关相关研究相关研究 主要发现主要发现DECODE DECODE 研究研究20012001餐后2小时血糖是死亡和CVD更好的预测因素RIADRIAD研究研究20002000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖DECODEDECODE研究研究19991999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG且FPG不能判定C