北京市药品不良反应监测中心

1、北京市药品不良反应监测中心北京市药品评价中心张黎明2010年7月8-甲氧基氟喹诺酮第四代喹诺酮类抗菌药物1999年12月在美国上市2001年2月在加拿大上市临床上主要用于由敏感病原体所致的各种感染性疾病最主要：影响患者血糖代谢(包括血糖升高、血糖降低、血糖紊乱)。美国FDA曾4次修改其说明书。2006 年 5 月 4 日，百时美施贵宝公司宣布基于商业原因停止生产和销售加替沙星。这是最近几年氟喹诺酮类药物继“替马沙星（溶血性贫血，肾功能衰竭，低血糖血症）、格帕沙星（Q-T间期延长）、曲伐沙星（肝毒性）、阿拉沙星（肝毒性）”4个撤市药品，以及“司帕沙星（Q-T间期延长，光毒性）、洛美沙星（严重的光

2、毒性，中枢神经系统反应）”2个限制使用药品以外，是第5个被撤市的氟喹诺酮类抗菌药物。2003年上市相关产品的批准文号248个：其中原料药32个，片剂46个，胶囊23个，注射剂144个，滴眼液3个；共涉及生产企业85家。2007年1月23日，国家食品药品监督管理局发布了关于修订加替沙星制剂说明书的通知（国食药监注200742号）对加替沙星制剂说明书增加了“在糖尿病患者中禁用”警示语；对加替沙星说明书进行修改：除了糖尿病以外，服用加替沙星时与血糖代谢异常相关的其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降血糖用药），具有这些危险因素的患者应该密切监控血糖；如果用加替沙星治

3、疗的任何患者发生低血糖或者高血糖的症状和体征，必须立刻进行适当的治疗，并应该停用加替沙星。本研究是国家局立项课题国家药品不良反应重点监测管理方案研究(2006.9-2008.3)的组成部分；以国家食品药品监督管理局对加替沙星制剂修改说明书的时间为界分别对加替沙星进行回顾性队列研究和前瞻性队列研究目的：研究加替沙星注射液的安全性方法：回顾性研究（ 2005年9月1日2006年8月31日）前瞻性研究（ 2007年5月1日2007年10月31日）对照药品：左氧氟沙星注射剂左氧氟沙星和加替沙星均为氟喹诺酮类药品中的较优秀品种。左氧氟沙星的临床安全性是氟喹诺酮类药品中最好的品种，抗菌作用较强良好的安全性

4、和抗菌活性使之成为氟喹诺酮类药品中的经典品种。其药理特性与加替沙星基本相同，故采用左氧氟沙星注射剂作为对照药管理单位：管理单位：北京市药品评价中心负责方案的制定、组织、培训、质量控制；技术支持单位：技术支持单位：北京大学公共卫生学院负责方案的技术水平和数据的分析处理；现场调查组长单位：现场调查组长单位：回顾性队列研究：北京大学第一医院前瞻性队列研究：卫生部北京医院回顾性队列研究回顾性队列研究方便迅速,一次调查可同时涉及多种因素资料靠回忆得来,有时可靠性较差。由果推因,不能直接估计因果关系,只能提供线索。回顾性队列研究的方法具备有回顾性(花时间短)和前瞻性(资料可靠)两方面的优点研究对象:根据其

5、在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的从已有的记录中追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究当时为止这一期间内,每一成员的死亡或发病情况。性质上相当于从过去某时点开始的前瞻性队列研究的随访但实际是在现在调查过去的既成事实,这时暴露与疾病或死亡均已成事实北医第三院 首钢医院 丰台医院 华信医院 积水潭医院 京煤集团总医院北京潞河医院 北京世纪坛医院 煤炭部总医院宣武医院 安贞医院 复兴医院天坛医院 友谊医院 北京医院中日友好医院组长单位：北京大学第一医院1.1 1.1 病例选择病例选择1.2 1.2 研究药品研究药品1.3 1.3 研究方法研究方法1.41.4安全性指标安全性指标1.5 1.5

6、 不良反应不良反应/ /事件事件1.6 1.6 数据处理数据处理1.7 1.7 质量控制质量控制加替沙星组为2005年9月1日2006年8月31日入院并且在此期间使用加替沙星注射剂的患者，性别、年龄、病种不限；左氧氟沙星组为2005年9月1日2006年8月31日入院并且在此期间使用左氧氟沙星注射剂的患者，性别、年龄、病种不限，但病例数必须与当月加替沙星组病例数相同，并且为随机抽取病例。排除标准：排除标准：同一次住院期间分别使用加替沙星和左氧氟沙星注射剂的病例。剔除标准：剔除标准：除外不良反应原因，用药不足72h者。查阅病历填写加替沙星组调查表，分别计算加替沙星每月的调查病例数从左氧氟沙星病例中

7、，随机抽取和当月加替沙星相等的病例数并完成病例调查。实验室检查指标实验室检查指标血常规：血常规：白细胞计数（WBC）、白细胞分类及计数，于给药前和停药后各记录1次检查结果。血生化：血生化：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。于给药前和停药后各记录1次检查结果。重点为血糖重点为血糖(Glu)(Glu)： 于给药前和给药中、停药后记录所有空腹早餐前血糖检查结果。记录给药前和停药后的心率、PR间期、QRS间期、QT间期及心电图诊断。当实验室检查和心电图检查异常而有临床意义时，应作为不良反应/事件记录，同时要记录伴随治疗。所有异常的检查都记录至缓解、稳定或出院为

8、止。严重程度以三度等级进行分级(轻，中，重)：轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗；中度：ADR症状明显，重要器官或系统有一定损伤，易恢复；重度：重要器官如心脏、肝脏、肾脏、脑、脊髓等脏器的损害，致残、致畸、致癌、危及生命的、可引起后遗症的ADR。因果关系评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价（参见国家药品不良反应监测中心评价标准）。严重不良反应包括以下各种情况：住院治疗、延长住院时间、致残、劳动力丧失、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。药品不良反应发生率：肯定、很可能、可能3项合计计算药品不良反应发生率。双录入原始数据，经逻辑审核无误后，利用SPSS11.0软件

9、按照性质不同进行相应的统计学分析处理。对两组内各自用药前后各项指标变化、两组间各项指标分别进行统计学分析。2.12.1基本情况分析基本情况分析2.2 2.2 加替沙星使用剂量加替沙星使用剂量2.32.3安全性评价安全性评价2.42.4药品不良反应发生情况药品不良反应发生情况项目项目加替沙星组加替沙星组(n=952)左氧氟沙星组左氧氟沙星组(n=952)年龄（岁）59.2 17.357.9 18.3男性(%)536(56.3)471(50%)体重（kg）66.7 13.764.4 12.3民族汉族(%)930(97.7%)938(98.5%)其他民族(%)22(2.3%)14(1.5%)药品不良

10、反应史 有(%)66(6.9%)81(8.5%) 无(%)729(76.7%)712(74.8%) 不详(%)147(15.4%)149(15.7%)感染疾病 呼吸系统感染(%)279(29.3%)258(27.1%) 泌尿系统和生殖系统感染(%)64(6.7%)39(4.1%) 其他感染(%)233(24.5%)253(26.7%)预防用药(%)376(39.5%)402(42.2%)糖尿病 有(%)195(20.5%)178(18.7%) 无(%)757(79.5%)774(81.3%)心血管疾病 有(%)417(43.8%)406(42.6%) 无(%)535(56.2%)546(57.

11、4%)表表1.1 1.1 加替沙星组和左氧氟沙星组一般临床资料表加替沙星组和左氧氟沙星组一般临床资料表2.2 2.2 加替沙星使用剂量加替沙星使用剂量剂量（g/d）人数构成比(%)0.1（g/d）30.30.2（g/d）464.80.3（g/d）242.50.4（g/d）83587.70.8（g/d）20.2不详424.4合计952100.0说明书要求的规定，加替沙星的日剂量应不超过400mg血糖结果评价血糖结果评价选择26例血糖资料较完整、受降糖药干扰少的病例进行评价。加替沙星组与给药前比较，给药后患者每天的血糖值变化无统计意义(P0.05)。同样，左氧氟沙星组的血糖值变化也无统计意义(P0

12、.05)。其他实验室指标评价其他实验室指标评价选择153例实验室检查资料较完整的患者进行安全性评价。与给药前比较，给药后患者的WBC、ALT、AST、BUN、CREA变化无统计学意义(P0.05)。同样，左氧氟沙星组的实验室检查变化也无统计学意义(P0.05)。心电图评价心电图评价选择40例心电图检查资料较完整、受原患疾病和抗心率失常药干扰较少的患者进行安全性评价。与给药前比较，给药后患者的心率、PR间期、QRS间期、QT间期变化无统计学意义(P0.05)。同样，左氧氟沙星组的心电图检查变化也无统计学意义(P0.05)。组别组别发生不良反应受试者发生不良反应受试者%( (与药物相关与药物相关)

13、发生不良反应受试发生不良反应受试者总数和程度者总数和程度( (与药物相关与药物相关)加 替 沙 星 组(N=952)31 3.26轻度 14中度 14重度 0总 28左 氧 氟 沙 星 组 (N=952)11 1.06轻度 6中度 5重度 0总 11不良反应件数不良反应发生率%(与药物相关)不良反应名称加替沙星组左氧氟沙星组内分泌系统疾病血糖升高131.3640.42血糖降低50.5300.00血糖紊乱20.2110.11过敏反应皮疹，瘙痒20.2140.42口腔粘膜水肿00.0010.11消化系统疾病恶心、呕吐30.3200.00循环系统疾病静脉炎10.1100.00胸闷，心慌10.1110

14、.11血液系统疾病白细胞减少10.1100.00合计282.94111.16表表1.4 1.4 与调查药物相关的不良反应发生率与调查药物相关的不良反应发生率与左氧氟沙星相比，加替沙星血糖升高、血糖降低和血糖异常的发生率有显著差异（P0.05）血糖异常的危险性超过左氧氟沙星4倍以上（odds ratio, 4.064；95置信区间，1.519到10.874）本研究所获得的加替沙星和左氧氟沙星引起血糖异常的危险性比值比（OR）结果与国外文献相似；由于是回顾性研究，血糖资料不完整，提示加替沙星组在用药前后的血糖变化无统计学意义，需要在前瞻性研究中进一步验证。前瞻性研究整体介绍首先根据研究对象在加入研

15、究时的暴露情况分组通过直接观察或其他信息渠道确定其中在某段时间内发生的病例或死亡最后比较各组的发病率或死亡率。组长单位：组长单位：卫生部北京医院 成员单位：成员单位：宣武医院、安贞医院、天坛医院、友谊医院首钢医院、丰台医院、华信医院、西苑医院潞河医院、积水潭医院、世纪坛医院、中日友好医院、入选标准：入选标准：加替沙星组为2007年5月1日2007年10月31日入院,使用加替沙星注射液的住院患者,年龄（18岁以上）、性别、病种不限；左氧氟沙星组为与加替沙星患者同时段住院者，年龄（18岁以上）性别、病种不限，但病例数与加替沙星组病例数相同，并且为随机抽取病例。排除标准：排除标准：同次住院期间使用加

16、替沙星和左氧氟沙星注射液的病例。多中心、前瞻性随访研究。由于涉及伦理学及经费等问题，本研究设计的前瞻性随访研究为观察性研究，即对临床医生的治疗行为（包括药品规格，生产厂家，用药时间等）不进行任何干预。实验室检查指标实验室检查指标血常规：血常规：白细胞计数（WBC）、白细胞分类及计数。于给药前和停药后各监测记录1次。血生化：血生化：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血糖(Glu)。 于给药前和停药后各监测记录1 次。重点监测血糖(Glu) :于给药前和给药中、停药后记录空腹早餐前血糖时间界定时间界定（1）给药前：治疗前最近1次检查结果；（2）给药中:治疗

17、第4天检查结果。（3）给药后：治疗结束后第1天检查结果。使用EpiData软件双录入原始数据，经逻辑审核无误后，利用SPSS11.0软件按照性质不同进行相应的统计学分析处理。计量资料用t检验计数资料用2检验P0.05为差异有统计学意义。 加替沙星对住院患者血糖影响的前瞻性队列研究低血糖：空腹血糖低血糖：空腹血糖2.77mmol/l 0. 05) 提示两组患者用药前血糖分布一致加替沙星组（n=230）左氧氟沙星组（n=245）P值Risk Ratio（95%CI）用药后高血糖32（13.91%）16 (6.53%)0.0082.13（1.20-3.78）用药后血糖升高43 (18.70%)24

18、(9.80%)0.0051.91（1.20-3.04）用药后血糖降低51 (22.17%)90（36.73%）0.00050.60（0.45-0.81）用药后低血糖01（0.4%）-两组用药后血糖水平变化患者的例数两组用药后血糖水平变化患者的例数两组间用药后高血糖、血糖升高及血糖降低的患者所占比例差异均有统计学意义血糖降低发生率加替沙星组低于左氧氟沙星组，且均具有统计学意义用药过程中血糖波动合计持续升高先高后低先低后高 持续下降加替沙星组2（0.87%）24（10.43%）27（11.74%）7（3.04%）60（26.09%）左氧氟沙星1（0.41%）22（8.98%）16（6.53%）7（

19、2.86%）46（18.78%）P值0.610.590.050.900.06两组用药前、中、后血糖波动情况比较分析两组用药前、中、后血糖波动情况比较分析加替沙星组用药过程血糖发生先低后高的比率高于左氧氟沙星组，且具有统计学意义，提示应用加替沙星后，容易发生血糖先低后高的波动。项目非糖尿病人（n=168）糖尿病人（n=62）P值年龄（岁）66.3515.9361.2612.890.026个体不良反应（有）37（22.3%）14（23.7%）0.207肝功能ALT（U/L）36.1659.2137.1747.600.910AST（U/L）45.5559.5659.4797.360.316肾功能BU

20、N（mmol/L）8.456.229.577.550.288CREA（umol/L ）75.1747.8384.6746.140.185230230例加替沙星组糖尿和非糖尿患者基本特征比较例加替沙星组糖尿和非糖尿患者基本特征比较1、结果提示:排除各种发生血糖代谢紊乱的危险因素后,( P 0. 01) ;2、分析用药过程中，血糖波动结果，提示( P = 0. 05) ，此结果与国内外大多数相关研究相一致;3、( P 0. 05) 。本研究的结果虽然受糖尿病和非糖尿病患者用药前的一些基本情况如年龄、性别等因素的影响,但仍不能忽视本结果带来的警示:1、修改的加替沙星说明书将糖尿病列为用药禁忌,未提示

21、加替沙星对其他人群尤其是对于非糖尿病患者血糖的影响,而;加替沙星对血糖代谢的影响可能是其自身固有的特性,而且对糖尿病和非糖尿病患者无选择性;因此,临床医生在应用加替沙星时更应注意和,以保证用药安全。2、左氧氟沙星存在致低血糖的风险,临床也应予以关注。其他分析结果简介普查，回顾性研究和前瞻性研究中，加替沙星引起的不良反应表现除血糖异常外，还包括过敏反应，循环系统、消化系统及血液系统疾病等。均为说明书记载回顾性研究出现的不良反应均为轻度或中度；前瞻性研究不良反应的结局均为治愈或好转，绝大多数对患者的原患疾病影响不明显。说明目前在我国加替沙星主要引起以轻、中度为主的一般不良反应。对加替沙星普查，回顾性研究和前瞻性研究的不良反应发生率分别是1.70%、5.15%、1.07%。（1）普查涉及的范围较广，虽然通过普查，提高了不良反应上报的意识，但在普查实施的过程中，仍不能避免存在漏报的可能。（2）回顾