循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式-邱录贵

1、循证下的国际指南进步开拓血液肿瘤治疗新模式克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新克拉屈滨循证研究证据和国际指南更新cladribine，2-chloro deoxy adenosine, 2-CdA 化学名：化学名：2-氯氯-2-脱氧腺苷脱氧腺苷 结构式：结构式： 嘌呤核苷类似物嘌呤核苷类似物，腺嘌呤，腺嘌呤2位上的位上的H被被Cl取代取代 结构类似于氟达拉滨结构类似于氟达拉滨 NHOONNNClNH2OH药物结构药物结构药物作用机制药物作用机制 细胞毒药物细胞毒药物: :可广泛破坏淋巴细胞、单核细可广泛破坏淋巴细胞、单核细胞等细胞的胞等细胞的DNADNA，对，对增殖期与非增殖期增殖期与非增殖期细

2、细胞均有明显作用胞均有明显作用 可诱导细胞凋亡可诱导细胞凋亡 不被腺苷脱氨酶所灭活不被腺苷脱氨酶所灭活药代动力学特征药代动力学特征 蛋白结合率仅蛋白结合率仅20%20%，分布容积，分布容积9L/kg,9L/kg,大部分肾脏原型大部分肾脏原型排出排出. . 清除动力学符合清除动力学符合2 2室模型（室模型（a a和和b b半衰期分别为半衰期分别为35m35m和和6.5h).6.5h). 2h2h输注和皮下应用（输注和皮下应用（0.14mg/kg0.14mg/kg）后生物利用度、分）后生物利用度、分布容积、排泄相似布容积、排泄相似. . 加倍口服可得到与静脉应用相似的曲线下面积，口加倍口服可得到与

3、静脉应用相似的曲线下面积，口服生物利用度服生物利用度55%.55%. 细胞内浓度远高于血浆浓度（细胞内浓度远高于血浆浓度（128128375375倍）倍） 可透过血脑屏障可透过血脑屏障 克拉屈滨克拉屈滨-DNR- -DNR- AraCAraC三药联合诱导三药联合诱导( (DACDAC) ) 方案疗效显著提高，患者生存期延长方案疗效显著提高，患者生存期延长; ; DACDAC方案作为一类方案推荐为方案作为一类方案推荐为AMLAML一线诱导一线诱导 治疗方案（治疗方案（NCCN 2013NCCN 2013）。）。AML诱导治疗方案指南更新AML治疗目标治疗目标 显著降低白血病负荷，恢复正常造血 诱

4、导方案选择依据年龄、既往疾病或治疗史、体力状况 染色体核型和分子标记是很强的疗效预测因子CR 预防复发 快速快速CR 第一疗程第一疗程CRAML诱导治疗方案的变迁1982年1992年2002年2012年DAIADATDAEDAC经典DA 3+7方案：AraC 100 mg/m27天， DNR 45 mg/m23天（DNR剂量已增至60-90 mg/m23天）NA诱导方案诱导方案多年探索，只有IA方案和DAC方案疗效超越DA方案，其他两药或三药方案未优于DA方案。其他蒽环取代DNR，未证实优势IDA取代DNR，可以替代DA方案增加硫鸟嘌呤，未证实优势增加依托泊苷，未证实优势增加克拉屈滨，DAC方

5、案诱导治疗的难题诱导治疗的难题经典DA方案自1982年沿用至今，两药的最佳剂量仍未完全阐明只有半数患者能在第一疗程达到CR，长期生存率30%左右 Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012;9:376377.DNR最佳剂量的探索Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. DNR 90 mg/m2 vs 45 mg/m2CROS标准剂量DNR57.3%15.7个月大剂量DNR70.6%23.7个月P值0.0010.003结论：结论：年轻患者DNR剂量应高于45 mg/m2/d心脏毒性？心脏毒性？大剂量DNR重症不良事件增

6、多Fernandez HF, et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259. 心脏毒性！心脏毒性！IDA vs高剂量DNR诱导治疗研究诱导方案组诱导方案组例数例数CR（%）*4年年EFS（%） 4年年OS（%）IDA 3155832132IDA 4157782234DNR156701223P值0.040.190.19欧洲ALFA-9801研究，比较IDA3 (12 mg/m2/d3 天)、IDA4 (12 mg/m2/d4 天)与高剂量DNR (80 mg/m2/d3 天) 联合标准剂量AraC对年龄50-70岁AML患者诱导治疗效果。主要终点EFS。J Cli

7、n Oncol 2010;28:808-814.uIDA3和和IDA4方案方案CR率显著优于大剂量率显著优于大剂量DNRu3种方案的种方案的EFS与与OS无显著差异，与无显著差异，与DNR相比，相比， IDA3、IDA4有延长有延长EFS与与OS的趋势的趋势u研究提示研究提示 “标准剂量标准剂量” IDA的疗效与的疗效与“大剂量大剂量”DNR相似相似u阿糖胞苷标准剂量阿糖胞苷标准剂量 (100-200 mg/m2 CI) 7 天联合天联合IDA (12 mg/ m2 ) 3 天天) 或或 大剂量大剂量DNR (90 mg/m2 ) 3 天天) 均为均为NCCN 1类推荐类推荐IDA 联合Ara

8、C诱导治疗研究芬兰AML-92研究对非移植患者（n=327）随访长达10年，观察伊达比星（IDA）和阿糖胞苷为基础的化疗治疗成人AML的长期疗效CR率超过80%，10年生存率达37%，10年无复发生存率达32%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214Koistinen P,et al.Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):477-86大剂量阿糖胞苷诱导治疗探索 临床研究范围以外应用HDAraC还存在争议

9、支持：更快降低骨髓幼稚细胞 长期疾病控制率提高 反对： OS获益不明确 耐受性差 NCCN指南：大剂量阿糖胞苷联合一种蒽环类药物（IDA或DNR）可以用于 60岁AML患者诱导治疗（2B类推荐）大剂量阿糖胞苷诱导治疗的随机研究CR无差异无差异RR 1.00（95% CI 0.92-1.10）与标准剂量AraC相比：中位无复发生存（中位无复发生存（RFS） 有利于有利于HDAraCWMD 4.19 (95% CI, 0.59-7.78;P=0.02).中位中位OS无差异无差异加权平均差（ WMD）-0.22(95% CI, -2.76-2.32; P=0.9). 2项研究OS有利于HDAraC2

10、项研究OS有利于SDAraC有利有利HDAraCCancer 2006;107:11624.大剂量阿糖胞苷诱导治疗不良事件增多与标准剂量AraC相比：重症感染增多重症感染增多RR 1.2195% CI 1.08-1.36, P=0.02重症重症CNS/神经系统毒性神经系统毒性增多增多RR 3.6395% CI 1.072-7.66, P=0.02有利有利HDAraC有利有利SDAraCCancer 2006;107:11624.克拉屈滨对复发难治AML研究结果PALG研究研究方案方案例数例数CR（%）难治（难治（%） 早期死亡早期死亡 OS率（率（%）20031CLAG-M5850331742

11、（1年 ）20052CLAG-M434947543（1年）20083CLAG-M1185835714（4年）1. Eur J Haematol 2003:;71: 155162 2. Ann Hematol 2005; 84: 557564 3. Eur J Haematol 2008;80:115-26.CLAG-M 方案：克拉屈滨5 mgm2，Ara-C 2 g m2，MIT 10 mgm2，G-CSF克拉屈滨联合方案克拉屈滨联合方案对复发难治对复发难治AMLAML有高度活性有高度活性嘌呤类似物联合DA方案诱导治疗AML随机对照研究波兰成人白血病工作组（PALG）多中心III期随机研究克拉

12、屈滨联合DA诱导方案为AML患者带来生存获益J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.首个随机对照研究评估在DA方案中增加嘌呤类似物能否提高诱导治疗疗效并改善AML患者生存 评估标准DA诱导方案中增加嘌呤类似物克拉屈滨或氟达拉滨对成人AML预后的影响PALG研究目的嘌呤类似物作用机制促进AraC的细胞摄取，提高白血病细胞AraCTP水平直接抗白血病作用：代谢产物与增殖细胞DNA结合PALG研究设计AML初治患者（n=652）年龄60岁DADNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天诱导方案（诱导方案（1或或2疗程）疗程）DAC DNR 60 mg

13、/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天，克拉屈滨5 mg/m2 5天DAFDNR 60 mg/m2 3天，AraC 200 mg/m2 CI 7天，氟达拉滨25 mg/m2 5天巩固方案巩固方案中等剂量AraC 1.5 mg/m2 d1-3 + 米托蒽醌10 mg/m2 d3-5疗程疗程1大剂量AraC 2 g/m2 Q12h d1,3,5疗程疗程2后续治疗后续治疗AutoSCTAlloSCT维持化疗AlloSCT随机分组主要终点：主要终点：OS次要终点：LFS（无白血病生存时间）、CR率（第1疗程，第2疗程）、因细胞减少死亡率、化疗耐药率患者流向DAC诱导治疗CR率显著提高C

14、R率（%）J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.DAC耐药发生率低于DAJ Clin Oncol 2012;30:2441-2448.DAC组OS显著提高3年年OS率提高率提高12%（P=0.02）中位中位OS（月）（月）3年年OS率率（%）P值值（vs DA组）组）死亡风险比死亡风险比*（HR）DAC2445%4%0.020.69，P=0.01DAF1635%3%0.980.97，P=0.8DA1433%4%1.0自诊断后年数总生存率J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.*校正年龄、初始WBC、不良核型DAC vs DA：3年OS率提高12%中

15、位OS延长10个月无白血病生存（LFS）结果CR后年数CR可能性3年年LFSS率率（%）P值值DAC45%54%0.54DAF42%5%0.78DA37%6%DAC组OS获益的主要原因为CR率提高。未证实各治疗组之间LFS有明显差异。J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.各治疗组3年OS率亚组分析DA（n=211）DAC（n=222）DAF（n=219）变量OS（%）OS（%）P值OS（%）P值年龄，岁 4047580.33490.63 40 - 5040350.77330.93 5018400.005230.52初始WBC，109/L 0.5 109/L，PLT恢复至

16、50109/L 全部患者出现4级ANC和PLT减少 ANC和PLT最低值、持续时间和恢复时间 3组没有区别 住院天数相似 RBC和PLT中位输注次数相似 G-CSF使用量相似J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.（109/L）克拉屈滨和氟达拉滨比较克拉屈滨克拉屈滨氟达拉滨氟达拉滨作用机制1直接导致线粒体损伤，诱导细胞凋亡启动内源性caspase-9凋亡途径周期特异性2作用于增殖和非增殖细胞株仅作用与增殖细胞既往AML治疗应用成人或儿童复发/耐药AML患者CLAG、CLAG+米托蒽醌、CLAG+拓扑替康、CLAG+伊马替尼心功能受损患者诱导治疗FLAG1. Blood 2

17、000, 96:3537-3543. 2. J Clin Invest 1985,75:377-383. CLAG：克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSFFLAG：氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF克拉屈滨在诱导治疗中的优势 降低白血病细胞耐药 不增加早期死亡率 不增加治疗毒性，不影响治疗耐受性克拉屈滨显著提高诱导治疗CR率DAC vs DA首次诱导后的CR率显著提高（63% vs 49%;P0.001）Leukemia 2004,18:989-997,J Clin Oncol 2012;30:2441-2448.P0.001PALG 研究汇聚分析：首次诱导后CR率265/422201/411CR率（%）

18、首疗程诱导后首疗程诱导后CR率提高是率提高是OS延长的主要原因延长的主要原因PALG研究结论 在标准DA诱导方案中加入克拉屈滨可以改善年龄60岁AML初治患者的总生存结果 DA联合氟达拉滨未证实生存获益 DAC方案可以作为AML诱导治疗新标准2013年NCCN AML 诱导治疗推荐诱导治疗推荐诱导治疗推荐药物剂量药物剂量证据证据级别级别IA 7+3或或DA 7+3AraC 100-200 mg/m2 CI 7天+ 伊达比星（IDA）12 mg/m23天 或DNR 90 mg/m23天1类DACAraC 200 mg/m2 CI 7天+ DNR 60 mg/m23天+克拉屈滨5 mg/m25天1

19、类大剂量大剂量AraCAraC 2 g/m2 Q12h6天 或3 g/m2 Q12h4天 + IDA 12 mg/m23天 或DNR 90 mg/m23天1个疗程2B类蒽环类（IDA或DNR）联合阿糖胞苷仍然是AML标准诱导方案DAC首个以1类证据推荐用于AML诱导治疗的三药联合方案2013年NCCN AML指南诱导治疗方案在标准诱导方案中加入克拉屈滨，对 60岁AML患者提高CR率和OS率DAC方案成为方案成为AML诱导治疗诱导治疗新标准（新标准（1类证据）类证据）克拉屈滨在克拉屈滨在NHLNHL治疗中的应用治疗中的应用和和NCCNNCCN指南推荐指南推荐克拉屈滨单药诱导治疗HCL 克拉屈滨

20、对HCL有明显活性，单药治疗CR率达到80%-98% 长期随访，中位DFS长达8年，12年OS率80%-90%Blood 2005;106:241-246.Haematologica 2004;89:309-313克拉屈滨用于HCL诱导治疗嘌呤类似物（克拉屈滨或喷司他丁）是HCL标准的一线治疗药物CLL一线治疗推荐克拉屈滨推荐用于70岁有合并症CLL患者（无del(11q)或del(17p)）一线治疗克拉屈滨治疗NHL主要疗效研究研究亚型亚型治疗方案治疗方案ORRCRPFSOS（月）（月）NCCT 1MCL克拉屈滨单药 n=2681%42%14个月-MCL克拉屈滨+利妥昔单抗 n=2966%52%12个月-复发MCL克拉屈滨单药46%21%5个月-回顾性研究2MCL克拉屈滨+利妥昔单抗n=3187%61%37.5个月85个月前瞻性研究3MALT克拉屈滨单药 n=27-82%-32月