急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗

1、急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗流行现状流行现状u 全国每年新发脑卒中约全国每年新发脑卒中约200200万人：每年万人：每年死于脑血管病约死于脑血管病约150150u 存活患者中，致残者约占存活患者中，致残者约占4040。3030天和天和5 5年的死亡率分别为年的死亡率分别为17%17%和和40%40%。u全国每年用于治疗脑血管病的费用估计全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在要在100100亿元以上亿元以上u 脑梗死约占全部脑血管病的脑梗死约占全部脑血管病的70%70%脑卒中危险因素脑卒中危险因素不能干预的因素：性别、年龄、人种、种族、镰状不能干预的因素：性别、年龄、人种、种族、镰状细胞病、纤维肌

2、性发育不良和遗传细胞病、纤维肌性发育不良和遗传能改变的因素能改变的因素: : 1.1.个体不良生活方式：吸烟、饮酒、少运动、肥胖、个体不良生活方式：吸烟、饮酒、少运动、肥胖、饮食结构不合理；饮食结构不合理； 2. 2.高血压、糖尿病、心脏病、高胆醇血症、颈动高血压、糖尿病、心脏病、高胆醇血症、颈动脉狭窄、高同型半胱氨酸血症、偏头痛史和口服脉狭窄、高同型半胱氨酸血症、偏头痛史和口服避孕药等避孕药等动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成 1动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成: : 病理过程病理过程急性事件急性事件慢性缺血慢性缺血动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块斑块产生裂隙或完斑块产生裂隙或完全破裂

3、全破裂血栓与粥血栓与粥样斑块融合样斑块融合血栓脱落血栓脱落稳定性斑块稳定性斑块血栓形成血栓形成冠状动脉疾病冠状动脉疾病脑血管疾病脑血管疾病外周动脉疾病外周动脉疾病11.9%症状性粥样硬化的分布症状性粥样硬化的分布19.2%3.8%3.8%11.9%11.9%NSD038 03/12/98CAPRIE急急 性性 期期 治治 疗疗治疗原则：治疗原则：v 防止血栓进展防止血栓进展v 减少梗死范围减少梗死范围v 调整血压调整血压v 防治并发症防治并发症 特异性治疗特异性治疗特异性治疗特异性治疗改善脑改善脑血循环血循环神经保护神经保护中医中药中医中药其他疗法其他疗法溶栓溶栓抗血小板抗血小板改善脑改善脑血

4、循环血循环扩张血管扩张血管扩容扩容抗凝抗凝降纤降纤临床应用研究较多且取得较大进展临床应用研究较多且取得较大进展溶栓治疗溶栓治疗: rt-PA .UK: rt-PA .UK降纤治疗降纤治疗: : 东菱迪夫、降纤酶东菱迪夫、降纤酶抗凝治疗抗凝治疗: : 速碧林、华法令速碧林、华法令抗血小板治疗抗血小板治疗: : 阿斯匹林、抵克立得阿斯匹林、抵克立得/ /波立波立维维溶溶 栓栓 治治 疗疗溶溶 栓栓 药药 物物第一代：链激酶第一代：链激酶(SK)(SK)、尿激酶、尿激酶(UK)(UK)第二代：重组组织型纤溶酶原激活物第二代：重组组织型纤溶酶原激活物;tPA;tPA、rtPArtPA、单链尿激酶纤溶酶

5、原激活物、单链尿激酶纤溶酶原激活物(sCUPA)(sCUPA)第三代：抗体靶向溶栓药；第三代：抗体靶向溶栓药； 抗血小板膜受体靶向溶栓药物抗血小板膜受体靶向溶栓药物 阿太普酶与尿激酶的突变体阿太普酶与尿激酶的突变体 从动物从动物( (如吸血蝠如吸血蝠) )或细菌或细菌( (如金葡菌如金葡菌) )中中提取物；葡激酶提取物；葡激酶动脉溶栓药物的选择主要依据是半衰期，半衰期越短越好尿激酶14min爱通立56min溶溶 栓栓 治治 疗疗美国美国 FDAFDA于于19961996年年6 6月，肯定了月，肯定了rt-PArt-PA用于用于发病在发病在3h3h内缺血性中风的安全性及有效性内缺血性中风的安全性

6、及有效性20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南，溶栓中国急性缺血性脑卒中诊治指南，溶栓治疗延长至中风发生后治疗延长至中风发生后4.5h4.5h内仍可进行内仍可进行rt-PArt-PA是唯一一种有效治疗急性缺血性脑卒是唯一一种有效治疗急性缺血性脑卒中的药物中的药物溶栓只有一条最简单的原则：“Time is Brain”参与溶栓小组的所有成员在任何时间都必须牢记这一原则溶栓治疗推荐意见溶栓治疗推荐意见 对缺血性脑卒中发病对缺血性脑卒中发病3 h内内(1级推荐，级推荐，A级证据级证据)和和345 h(1级推荐，级推荐，B级证据级证据)的的患者，应根据适应证严患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快

7、静脉格筛选患者，尽快静脉给予给予rtPA溶栓治疗溶栓治疗rtPA 09 mgkg(最大剂量为最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中静脉滴注，其中10在在最初最初1 min内静脉内静脉其余持续滴注其余持续滴注1 h用药期用药期间及用药间及用药24 h内应严密监内应严密监护患者护患者(1级推荐，级推荐，A级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见溶栓治疗推荐意见 发病发病6h内的缺血性内的缺血性脑卒中患者，如不脑卒中患者，如不能使用能使用rtPA可考虑可考虑静脉给予尿激酶，静脉给予尿激酶，应根据适应证严格应根据适应证严格 选择患者选择患者尿

8、激酶尿激酶100万万150万万IU，溶于生理盐水，溶于生理盐水100200m1，持续静脉滴注，持续静脉滴注30min，用药期间应严密，用药期间应严密监护患者监护患者(级推荐，级推荐，B级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见溶栓治疗推荐意见 可对其他溶栓药物进行可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以研究，不推荐在研究以外使用外使用(1级推荐，级推荐，C级证据级证据)。发病发病6h内由大脑中动脉内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可者，经过严格选择后可在有条

9、件的医院进行动在有条件的医院进行动脉溶栓脉溶栓(级推荐，级推荐，B级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见溶栓治疗推荐意见 发病发病24 h内由后循环动脉内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓件的单位进行动脉溶栓(级推荐，级推荐，C级证据级证据)溶栓患者的抗血小板或溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到抗凝治疗者，应推迟到溶栓溶栓24 h后开始后开始(1级推荐，级推

10、荐，B级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南多中心提供的溶栓建议多中心提供的溶栓建议(l)(l)静脉静脉rt-PA(0.9mgrt-PA(0.9mgkg ,kg ,最大最大90mg)90mg)，其，其1010剂量一次性注入，后灌注持续剂量一次性注入，后灌注持续6060分，被推分，被推荐用于缺血性中风发生后荐用于缺血性中风发生后4.5h4.5h内内(2)(2)静脉静脉rt-PArt-PA治疗发病超过治疗发病超过4.5h4.5h的急性缺血的急性缺血性中风的益处是较小的，但在一些选择性的性中风的益处是较小的，但在一些选择性的病人中可出现病人中可出现多中

11、心提供的溶栓建议多中心提供的溶栓建议(3)(3)静脉静脉rt-PArt-PA不推荐用于中风发作时间不不推荐用于中风发作时间不很肯定的病人，包括那些意识清醒的中很肯定的病人，包括那些意识清醒的中风病人风病人(4)(4)静脉链激酶是危险的，不适宜缺血性中风静脉链激酶是危险的，不适宜缺血性中风的治疗的治疗(5)(5)任何其他的静脉溶栓药物的有效性或安全任何其他的静脉溶栓药物的有效性或安全性的资料均不适合作为推荐的证据性的资料均不适合作为推荐的证据(6)(6)动脉内尿激酶治疗动脉内尿激酶治疗6h6h时间窗内的急性大脑时间窗内的急性大脑中动脉阻塞可明显改善预后中动脉阻塞可明显改善预后(7)(7)在一些选

12、择性的中心，急性基底动脉阻塞在一些选择性的中心，急性基底动脉阻塞可用动脉内治疗可用动脉内治疗多中心提供的溶栓建议多中心提供的溶栓建议禁忌症和药物相互作用禁忌症和药物相互作用禁忌症：过敏、活动性内出血、禁忌症：过敏、活动性内出血、1 1个月内个月内有卒中史、近期颅内或脊髓内手术和外有卒中史、近期颅内或脊髓内手术和外伤、治疗前评估有颅内出血、疑为伤、治疗前评估有颅内出血、疑为SAHSAH、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、出血颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、出血体质、无法控制的高血压体质、无法控制的高血压药物相互作用：如抗血小板活化药物等药物相互作用：如抗血小板活化药物等阿斯匹林、抵克立得、波立维都可增

13、大阿斯匹林、抵克立得、波立维都可增大出血危险性出血危险性动脉溶栓VS静脉溶栓动脉溶栓可显著提高局部溶栓药物浓度，增加药物与动脉溶栓可显著提高局部溶栓药物浓度，增加药物与栓子接触的速度，减少药物使用量栓子接触的速度，减少药物使用量使用微导丝可机械性破碎栓子，加速血栓溶解速度使用微导丝可机械性破碎栓子，加速血栓溶解速度可显著提高溶栓效果，减少全身副作用，缩短溶栓可显著提高溶栓效果，减少全身副作用，缩短溶栓时间时间非随机性研究示动脉溶栓血管再通率高于静脉溶栓非随机性研究示动脉溶栓血管再通率高于静脉溶栓，约，约50%-71%（静脉内溶栓（静脉内溶栓47-50%）不足不足介入准备操作花费时间可能会抵销一

14、部分治疗效果介入准备操作花费时间可能会抵销一部分治疗效果1 1、小动脉或皮层支等侧枝循环好的血管，静脉溶栓也可、小动脉或皮层支等侧枝循环好的血管，静脉溶栓也可取得好的效果取得好的效果2 2、主干血管闭塞等严重致残性中风动脉溶栓明显优于静、主干血管闭塞等严重致残性中风动脉溶栓明显优于静脉溶栓脉溶栓3 3、由于手术、溃疡等静脉溶栓禁忌的患者可考虑动、由于手术、溃疡等静脉溶栓禁忌的患者可考虑动脉溶栓脉溶栓4 4、超过静脉溶栓时间窗但、超过静脉溶栓时间窗但CT(-)CT(-)，可考虑动脉溶栓，可考虑动脉溶栓 显微导管超选择动脉溶栓显微导管超选择动脉溶栓27（一）超早期动脉溶栓（一）超早期动脉溶栓专业特

15、色专业特色 将纤维蛋白原转换成可溶性的纤维蛋白，将纤维蛋白原转换成可溶性的纤维蛋白，从而降低了纤维蛋白的血浆浓度，使血从而降低了纤维蛋白的血浆浓度，使血栓形成的底物减少栓形成的底物减少2000年国内发表的多中心、随机、双盲、年国内发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（安慰剂对照试验（n= 2244）显示，国产降）显示，国产降纤酶可改善神经功能，降低脑卒中复发率，纤酶可改善神经功能，降低脑卒中复发率，发病发病6h内效果更佳内效果更佳但纤维蛋白原降至但纤维蛋白原降至1.3 g/L以下时增加了出血以下时增加了出血倾向倾向2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对年发表的中国多中心降

16、纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入照试验纳入1053例发病例发病12h内的患者内的患者l治疗组治疗组3个月结局优于对照组，个月结局优于对照组，3个月病死率较对照组轻个月病死率较对照组轻度增高度增高l治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增加加推荐意见：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是推荐意见：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（级推荐，级推荐，B级证据）级证据）纤维蛋白在血栓形成初始过程中的作用纤维蛋白在血栓形成初始过程中的作用Von Willebra

17、ndVon Willebrand因子因子糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa复合物复合物血小板血小板纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白5SD3321 03/12/98 抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗 胶胶 原原 凝凝 血血 酶酶TxA2ADPTxA2 合合 成成ADPIIbIIIa 活活 化化 氯氯 吡吡 格格 雷雷阿司匹林阿司匹林3抗血小板治疗的药物抗血小板治疗的药物（1）环氧化酶抑制剂）环氧化酶抑制剂:如阿司匹林、磺吡酮等如阿司匹林、磺吡酮等（2）血小板膜受体拮抗剂）血小板膜受体拮抗剂 1）血小板）血小板ADP受体拮抗剂受体拮抗剂:如噻氯匹定、氯吡格雷。如噻氯匹定、氯吡格

18、雷。 2）血小板）血小板GPb/a受体拮抗剂受体拮抗剂:如阿昔单抗、替罗如阿昔单抗、替罗非班等。非班等。 3）血小板）血小板GPb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等（3）增加血小板内环腺苷酸（）增加血小板内环腺苷酸（cAMP）的药物：）的药物：PGI2、前、前列腺素列腺素E1及衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等及衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等中国急性脑卒中试验和国际脑卒中试验研究了脑中国急性脑卒中试验和国际脑卒中试验研究了脑卒中后卒中后48h内口服阿司匹林的疗效，结果显示，内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显

19、著降低随访期末的病死或残疾率，阿司匹林能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险抗血小板抗血小板1对于不符合溶栓适应症对于不符合溶栓适应症且无禁忌证的缺血性脑且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林早给予口服阿司匹林150300mgd(1级推荐，级推荐，A级证据级证据) 急急性期后可改为预防剂量性期后可改为预防剂量(50150mgd)2溶栓治疗者，阿司匹林溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶等抗血小板药物应在溶栓栓24 h后开始使用后开始使用(1级推荐，级推荐，B级证据级证据)3对

20、不能耐受阿司匹林者对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗等抗血小板治疗(级推级推荐，荐，C级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南抗抗 凝凝 治治 疗疗抗抗 凝凝 治治 疗疗Cochrane系统评价纳入系统评价纳入24个个RCT共共23 748例患者，药物例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂酶抑制剂Meta分析显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率分析显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的残疾率亦无明显下降随访期末的残疾

21、率亦无明显下降降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消率，但被症状性颅内出血增加所抵消心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎-基底动脉梗死等特殊亚组尚基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效无证据显示抗凝的净疗效3h内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组90 d时结局优于时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法替代溶栓疗法凝血酶抑制剂，如阿加曲班（凝血酶抑制

22、剂，如阿加曲班（argatroban），与），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点在优点一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高，提示安全内出血无显著增高，提示安全抗抗 凝凝 治治 疗疗抗抗 凝凝 治治 疗疗 适应征：适应征： 1 1、TIATIA 2 2、进行性脑缺血性卒中、进行性脑缺血性卒中 3 3、椎、椎- -基底动脉血栓形成基底动脉血栓形成 4 4、反复发作的脑栓塞、反复发作的脑栓塞 5

23、5、房颤的卒中预防、房颤的卒中预防抗凝抗凝1对大多数急性缺血对大多数急性缺血性脑卒中患者，不性脑卒中患者，不推荐无选择地早期推荐无选择地早期进行抗凝治疗进行抗凝治疗(1级推荐，级推荐，A级证据级证据)2关于少数特殊患者关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效谨慎评估风险、效益比后慎重选择益比后慎重选择(级推荐，级推荐，D级证级证据据)3特殊情况下溶栓后还需特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂后使用抗凝剂(1级推荐，级推荐，B级证据级证据)20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南出血转化出血转化 症

24、状性出血转化：症状性出血转化：停用抗栓治疗等致停用抗栓治疗等致出血药物出血药物(1级推荐，级推荐，C级证据级证据) 何时开始抗凝和抗血小板治何时开始抗凝和抗血小板治疗：疗：对需要抗栓治疗的患者可于对需要抗栓治疗的患者可于出血转化病情稳定后出血转化病情稳定后710d开始抗栓治疗；对于再开始抗栓治疗；对于再发血栓风险相对较低或全身发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林药物代替华法林20102010中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南脑梗死的预防脑梗死的预防 积极加强社区宣传预防脑血管病的预防积极加强社区宣传预防脑血管病的预防措施措

25、施 一级预防脑血管病的各种危险因子重点一级预防脑血管病的各种危险因子重点是：高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿是：高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、心脏病病、心脏病二级预防二级预防心源性栓塞的抗栓治疗心源性栓塞的抗栓治疗心房颤动心房颤动l对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持持INR在在2.03.0（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据）l对于不能接受抗凝治疗的患者

26、，推荐使用抗血小板治疗（对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据）（一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和（一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和TIATIA二级预防二级预防中的应用中的应用l对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，除少数情况需患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和性脑卒中和TIA复发（复发（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据）二级预防二级预防非心源性缺血性脑卒中和非心源性缺血性脑卒