新版GMP之确认与验证

1、2016-05确认与验证确认与验证目录目录验证的发展验证的发展中国中国GMP附录附录产品生命周期和验证与确认产品生命周期和验证与确认验证主计划验证主计划验证文件验证文件确认确认工艺验证工艺验证运输确认运输确认清洁验证清洁验证再确认和再验证再确认和再验证工艺验证解读工艺验证解读验证的发展验证的发展1965年年-1975年年 美国市场大容量注射液市场召回超过美国市场大容量注射液市场召回超过600起，起，54人死亡人死亡败血症案例引起败血症案例引起FDA特别工作组调查特别工作组调查1976年年6月月1日日 FDA 大容量注射剂大容量注射剂GMP规程草案，规程草案， 首次将验证以文件首次将验证以文件形

2、式载入形式载入GMP验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于计算机系统等新技术的验证要求计算机系统等新技术的验证要求2011年年1月月25日日 FDA 颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产艺验证，从产品研发到商业化生产欧盟附录欧盟附录15， WHO GMP 中国中国2010版版GMP中国中国GMP确认与验证附录确认与验证附录u2015年年5月月26日颁布，日颁布，2015年年12月月1日正式实施日正式实施u最新世界法规动向接轨，例如最

3、新世界法规动向接轨，例如ICH Q10，欧盟附录，欧盟附录15u与制药行业质量管理体系有机结合，提出多个新的理念与制药行业质量管理体系有机结合，提出多个新的理念产品生命周期和验证与确认产品生命周期和验证与确认验证主计划验证主计划设计确认设计确认持续工艺确认持续工艺确认运输确认运输确认验证与确认产品生命周期产品生命周期 ICH Q10产品研发技术转移商业生产产品退市验证与确认验证主计划验证主计划确认与验证活动确认与验证活动都应当是事先计划的活动，而非滞后的利用数据来证明都应当是事先计划的活动，而非滞后的利用数据来证明一个清晰的验证主计划有利于澄清原则，责任，文件要求等等。一个清晰的验证主计划有利

4、于澄清原则，责任，文件要求等等。有时候验证主计划相当于验证管理指南有时候验证主计划相当于验证管理指南通常一个年度验证主计划中的验证活动包括通常一个年度验证主计划中的验证活动包括已知需要进行的再验证活动，例如无菌再验证已知需要进行的再验证活动，例如无菌再验证已知将要发生的新的项目或者重大变更已知将要发生的新的项目或者重大变更验证主报告需要提供该公司是否持续符合验证状态的结论验证主报告需要提供该公司是否持续符合验证状态的结论验证主计划验证主计划对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证主计划是非常对于产品设备多样化或者项目复杂时，一个结构化的验证主计划是非常重要的重要的项目验证主计划工艺设

5、备验证计划压片机验证计划流化床验证计划包衣机验证计划厂房设施验证计划纯化水验证方案压缩空气验证方案计算机系统验证计划MES系统验证方案SAP系统验证方案工艺验证计划产品A工艺验证方案产品B工艺验证方案人员培训计划实验室设备验证计划分析方法验证运输验证验证文件验证文件提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一提供文件性的证据依然是验证与确认最重要的核心活动之一确认与验证方案应当确认与验证方案应当预先预先经过审核和批准。经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。验证表格中核心的内容验证表格中核心的内容测试项目与测试方法测试项目

6、与测试方法测试结果测试结果结论与签名结论与签名第三方提供的确认验证必须得到企业的第三方提供的确认验证必须得到企业的审核、批准审核、批准，确认，确认方案、数据或方案、数据或报告的适用性和符合性报告的适用性和符合性验证报告，偏差调查验证报告，偏差调查确认确认通常发生在通常发生在FAT/SAT之后之后 包括设计确认包括设计确认/安装确认安装确认/运行确认运行确认/性能确认性能确认清晰的用户需求标准至关重要清晰的用户需求标准至关重要更加清晰描述设计、安装、运行和性能之间的关系，需要连贯性更加清晰描述设计、安装、运行和性能之间的关系，需要连贯性设计确认设计确认了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以

7、此制定用户需求标准了解新的或改造的厂房、设施、设备预定用途，以此制定用户需求标准依赖于用户需求制定后续确认方案依赖于用户需求制定后续确认方案供应商合作至关重要供应商合作至关重要提供设计方案提供设计方案讨论定制要求讨论定制要求保持连贯性保持连贯性书面确认设计符合要求书面确认设计符合要求 风险管理中的风险管理中的DFMEA，合理管理残余风险，合理管理残余风险有时可以有效确定后续的验证计划有时可以有效确定后续的验证计划20% 的金钱投入的金钱投入80%的后续影响的后续影响安装确认安装确认安装确认至少包括以下方面：安装确认至少包括以下方面：根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪根据

8、最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装器的安装包括材质要求，焊接要求包括材质要求，焊接要求,斜度、走向等等斜度、走向等等校验校验 （校验证书，数据）（校验证书，数据）文件归档文件归档 （设备档案）（设备档案）备品备件备品备件运行确认与性能确认运行确认与性能确认运行确认运行确认-确认运行参数正确并在设计范围内确认运行参数正确并在设计范围内试验试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择要时选择“最差条件最差条件”，性能确认性能确认确认设备符合预期的性能确认设备符合预期的性能使用生产物

9、料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。试过程中所需的取样频率。确认与其他体系之间关系工艺验证工艺验证生命周期内保持验证状态生命周期内保持验证状态工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。状态。不再提回顾性验证。不再提回顾性验证。知识管理的重要性知识管理的重要性 （CPP,C

10、QA）企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。更新。同步验证同步验证在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。运输确认运输确认新的概念关注运输的风险新的概念关注运输的风险特殊要求的

11、产品运输要求特殊要求的产品运输要求进一步了解整个运输的细节进一步了解整个运输的细节运输商的质量管理运输商的质量管理运输方式运输方式(空运、海运、陆运空运、海运、陆运)运输路径的风险（盗窃，替换、雨季）运输路径的风险（盗窃，替换、雨季）清洁验证清洁验证u考虑清洁流程去除考虑清洁流程去除活性物质活性物质、清洁剂和微生物污染的清洁剂和微生物污染的有效性有效性。u非常科学的一个工作，需要充分考虑设备、产品特性非常科学的一个工作，需要充分考虑设备、产品特性u目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用u科学地制定科接受标准科学地

12、制定科接受标准u评价连续生产的累积效应评价连续生产的累积效应 （清洁保留时间，连续生产时间，最大生产（清洁保留时间，连续生产时间，最大生产设备保留时间）设备保留时间）再确认和再验证再确认和再验证u持续保持验证状态。持续保持验证状态。u关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。效果。例如无菌工艺例如无菌工艺u利用质量体系收集各类数据关注系统、设备的可靠性，关注趋势。利用质量体系收集各类数据关注系统、设备的可靠性，关注趋势。u年度质量回顾年度质量回顾u工艺能力分析工艺能力分析u与变更控制紧密相连与变更控制紧密相

13、连中国中国GMP确认与验证附录小结确认与验证附录小结u明确产品生命周期内的确认和验证概念明确产品生命周期内的确认和验证概念u充分考虑质量管理体系要素充分考虑质量管理体系要素 例如变更控制、偏差管理，风险管理例如变更控制、偏差管理，风险管理u强调验证体系文件的完整性，进而强调制药企业知识管理体系的应用强调验证体系文件的完整性，进而强调制药企业知识管理体系的应用u引入工艺持续确认、运输确认等新的概念引入工艺持续确认、运输确认等新的概念工艺验证工艺验证工艺验证主要集中在工艺验证主要集中在大部分依然属于传统阶段大部分依然属于传统阶段引入新产品，新工艺引入新产品，新工艺 工艺或其它潜在影响产品质量的因素

14、发生重大变更工艺或其它潜在影响产品质量的因素发生重大变更工艺验证当下常见原则工艺验证当下常见原则工艺验证工艺验证清洁验证清洁验证原辅料原辅料检验方法检验方法人员培训人员培训厂房环境厂房环境设施设施公用介质公用介质计算机系计算机系统统工艺设备工艺设备工艺验证的前提条件工艺验证的前提条件1.厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。2.相应操作相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。应有生效版本，人员经过操作培训。3.检验仪器和检验方法经过验证。检验仪器和检验方法经过验证。4.相应计算机系统得到确认。相应计算机系统得到

15、确认。5.工艺流程已确定，各项工艺参数已确定工艺流程已确定，各项工艺参数已确定6.物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。7.具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。Tips：不要忘记一些附属设备的验证：不要忘记一些附属设备的验证1.与产品直接接触部件与产品直接接触部件2.关键备品备件关键备品备件冲头冲模冲头冲模筛网筛网金属探测器金属探测器加料器加料器工艺验证当下常见原则工艺验证当下常见原则进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性，进行连续数批产品的

16、生产，充分反映各工艺参数的稳定性，长久以来长久以来3批的概念是经常被认可的批的概念是经常被认可的采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于工艺能力指标工艺能力指标连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。素没有变化。要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证验证改进生产工艺改进生产工艺的实验。的实验。不应不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证

17、不应成为不好工艺的借口。验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证当下常见原则工艺验证当下常见原则保持原辅料的保持原辅料的“验证验证”状态状态供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料质量关键指标的波动性理解原辅料质量关键指标的波动性控制真正重要的参数控制真正重要的参数尽量保持原辅料质量关键指标的稳定尽量保持原辅料质量关键指标的稳定适用于研发，技术转移，商业生产所适用于研发，技术转移，商业生产所有阶段有阶段一个传统的固体制剂工艺验证一个传统的固体制剂工艺验证固体制剂工艺

18、固体制剂工艺主要特点主要特点通常对于粉末作为加工对象通常对于粉末作为加工对象通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐多数采用传统经典工艺多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常处方，工艺依赖于经验进行设计通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工，生产过程望闻问切有时需要超级操作工，生产过程望闻问切 很重要很重要固体制剂工艺主要风险固体制剂工艺主要风险工艺失败工艺失败 - -工艺处方缺乏研究工艺处方缺乏研究 - -物料变化缺乏评估物料变化缺乏评估 - -员工操作细节不同员工操作细节不同从而导致从而导致 可制造性失败

19、（粘冲，裂片）可制造性失败（粘冲，裂片） 均匀度失败均匀度失败 （外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致）（外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致） 稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）经典工艺流程经典工艺流程活性成分活性成分辅料辅料称量称量/确认确认溶剂溶剂过筛过筛干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑润滑/混合混合灌胶囊灌胶囊压片压片粉末装袋粉末装袋包衣包衣配液配液取样检验取样检验配料配料终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale确定批次量确定批次量经典工艺流程经典工艺流程工艺

20、参数与质量指标工艺参数与质量指标干混工艺干混工艺工艺目的：使工艺目的：使API主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有主药均匀混合，辅料的混合均匀性（缓控释），有色物料的均匀性色物料的均匀性质量指标：均匀性质量指标：均匀性工艺参数：混合速度，混合时间工艺参数：混合速度，混合时间 ，加料顺序，温湿度等，加料顺序，温湿度等检查方法：化学检查，目视检查检查方法：化学检查，目视检查工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标湿法制粒湿法制粒工艺目的：获得良好结构的颗粒工艺目的：获得良好结构的颗粒关键质量指标：颗粒形状关键质量指标：颗粒形状工艺参数：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点工艺参数

21、：加液速度（压缩空气压力），喷嘴位置，制粒时间，终点控制参数控制参数检查方法：目视检查方法：目视工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标湿磨整粒湿磨整粒工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径工艺目的：将团块破碎，使颗粒流化干燥时取得较为一致的粒径质量指标：颗粒形状质量指标：颗粒形状工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速工艺参数：筛网目数，下料速度，湿磨刀转速检查方法：物理分析检查方法：物理分析工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标流化床干燥流化床干燥工艺目的：将颗粒干燥到一定水分工艺目的：将颗粒干燥到一定水分质量指标：水分含量，水分均匀度质量指标：水分含量，水分均匀度工艺参数：进

22、风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断工艺参数：进风温度，进风量，产品温度，干燥时间，干燥终点判断检查方法：物理检查检查方法：物理检查工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标整粒整粒工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒，工艺目的：获得一定粒度分布的颗粒，关键质量指标：颗粒粒度关键质量指标：颗粒粒度工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速工艺参数：筛网目数，加料速度，整粒刀转速检查方法：物理检查检查方法：物理检查工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标终混终混工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀工艺目的：加入其他辅料使颗粒具备更好的可压性，并获得主药均匀分布的颗粒分布的颗粒

23、质量指标：主药含量均匀度，质量指标：主药含量均匀度，颗粒流动性颗粒流动性工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序工艺参数：混合时间，混合速度，加料顺序检查方法：物理检查，化学检查检查方法：物理检查，化学检查工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标压片压片工艺目的：获得符合设定标准的片剂工艺目的：获得符合设定标准的片剂质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含质量指标：外观，片重，硬度，脆碎度，崩解时间，溶出，含量，含量均匀度量均匀度工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式工艺参数：预压力，终压力，压片机速度，加料形式检查方法：目视检查，物理检查，化学检查检查方法：目视检查，物

24、理检查，化学检查工艺参数与质量指标工艺参数与质量指标包衣包衣 水性非功能性包衣水性非功能性包衣工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片工艺目的：获得色泽均一，达到设定颜色的由水性包衣膜覆盖的药片质量指标：包衣片外观质量指标：包衣片外观工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪工艺参数：进风量，进风温度，出风温度，喷雾速度，雾化压力，枪床距离，包衣终点床距离，包衣终点检查方法：目视检查，物理检查检查方法：目视检查，物理检查最重要的关键质量指标最重要的关键质量指标含量均匀度含量均匀度主要工序：主要工序：混合，压片混合，压片取样内容取样内容取样位置取样位置频率频

25、率取样量取样量接收标准接收标准最重要的关键质量指标最重要的关键质量指标含量均匀度含量均匀度在混合结束后，用取样器按如图在混合结束后，用取样器按如图3所示的所示的11个位置各取个位置各取1份样品，混合机顶部份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重倍片重取样数量确定，能够具有代表性取样数量确定，能够具有代表性取样取样器的选择器的选择样品储藏，转运样品储藏，转运 样品转运样品转运测试样品的制备（称量，溶解）测试样品的制备（称量，溶解）样品样品注意取样失误的调查注意取样失误的调查取样器选择取样器选择单剂量取样器单

26、剂量取样器普通粉末取样器普通粉末取样器新型检测手段新型检测手段UPLCNIRRaman案例：案例： 一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性的方法的方法 E2810 Bergum 判定方法判定方法在一定 置信水平下，说明未来有多少可能性通过预设的判定标准其它其它偏偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工艺遭遇失败，此时非常重要的是进行偏差调查艺遭遇失败，此时非常重要的是进行偏差调查根本原因分析根本原因分析工艺变化带来工艺变化带来其它现有工艺因素其它现有工艺因素CAPA保持现

27、有工艺保持现有工艺需要重新调整工艺需要重新调整工艺验证的发展验证的发展-贯彻产品生命周期的工艺验证体贯彻产品生命周期的工艺验证体系系产品设计阶段：需要通过该阶段研发，中试放大中获得的知识，从而确产品设计阶段：需要通过该阶段研发，中试放大中获得的知识，从而确定商业生产工艺参数定商业生产工艺参数产品工艺验证阶段：该阶段通过对于工艺设计的确认来证实该工艺是否产品工艺验证阶段：该阶段通过对于工艺设计的确认来证实该工艺是否有能力持续生产。（传统的工艺验证）有能力持续生产。（传统的工艺验证）持续工艺确认阶段：在该阶段，通过一个始终受控的正常商业化生产，持续工艺确认阶段：在该阶段，通过一个始终受控的正常商业

28、化生产，确保工艺得到持续保证。确保工艺得到持续保证。成功的工艺验证体系成功的工艺验证体系企业应该企业应该理解变化的来源理解变化的来源识别变化的存在和具体程度识别变化的存在和具体程度理解变化对于工艺的影响以及对于产品的影响理解变化对于工艺的影响以及对于产品的影响通过与风险相对应的控制手段有效控制风险通过与风险相对应的控制手段有效控制风险将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的一个过程将工艺验证视为理解工艺，认知工艺的一个过程持续工艺确认阶段持续工艺确认阶段质量管理体系质量管理体系变更控制体系变更控制体系 纠偏预防体系纠偏预防体系工艺持续监控体系工艺持续监控体系 监控体系管理审核监控体系管理审核工艺过程

29、能力工艺过程能力发展的工艺验证发展的工艺验证更代表逐步了解工艺的一个过程更代表逐步了解工艺的一个过程更代表持续优化工艺的一个过程更代表持续优化工艺的一个过程体系化，科学化体系化，科学化风险评估，统计学是重要的工具风险评估，统计学是重要的工具风险评估风险评估基于对于工艺的科学认识或经验基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程逐步理解关键工艺参数，关键质量指标的一个过程确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程确定测试频率，测试项目，取样方案，取样位置的一个过程风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致一致风险评估确定验证项目风险评估确定验证项目工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359*10溶出1*10含量*10外观*5稳定性*7收率*3评分介绍：介绍：介绍验证背景，是否由变更，介绍验证背景，是否由变更，CAPA，趋势分析引起，趋势分析引起验证目的：介绍验证目的验证目的：介绍验证目的职责：描述具体验证团队，具体职责职责：描述具体验证