药物基因检测与精准医疗

1、药物基因检测与药物基因检测与精精准医疗准医疗XXXXXX医院药学部XXX2018/7/52018/7/5主主 要要 内内 容容123药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗药物基因检测案例与文献分析药物基因检测案例与文献分析药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义 药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗p据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。p目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。p药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差

2、异所致；个体差异使药品的效果差异显著。药物不良反应药物不良反应药物有效率三环类抗抑郁药50-80 %阻滞药65-85 %ACE抑制药70-90 %5-HT1 抑制药55-80 %HMG CoA 还原酶抑制药70-90 %干扰素30-70 %抗恶性肿瘤药30-80 % 药物剂量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 - 320维拉帕米80 - 480利血平0.125 -1 降压药的剂量范围降压药的剂量范围各类常用药物的有效率各类常用药

3、物的有效率药物治疗有效率药物治疗有效率 v DNA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。 A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTCGTGCTCTATTAACAGCACGAGATAATTGT人体基因组序列人体基因组序列药物与基因关系进展药物与基因关系进展药物基因组学药物基因组学定义： 研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此

4、基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。 重新估价药品，对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。影响药物临床反应的因素影响药物临床反应的因素 有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性内部因素内部因素外部因素外部因素年龄性别体重遗传因素剂量饮食合并用药药药物物反应反应个体个体差异差异年年龄龄老老年年、儿童儿童、新生儿新生儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/ 吸吸烟烟 / 合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 药物反应个体差异机制

5、药物反应个体差异机制器器官官功能功能基因型基因型遗传结构吸收吸收 - 慢慢 - 快快受体受体 - 缺失缺失 - 丰富丰富代谢代谢 - 慢速慢速 - 中等中等 - 快速快速 - 超快速超快速排泄排泄 - 缓慢缓慢 - 正常正常药物体内过程药物体内过程吸收吸收药物代谢酶药物转运分布分布药物转运代谢代谢药物代谢酶排泄排泄药物转运药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C

6、 A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型纯野生型纯合子合子XXXA/a野生型杂合野生型杂合子子a/a突变纯合子突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100%基因基因环境因素环境因素II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英碳酸碳酸锂锂水扬酸水扬酸异戊巴

7、比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群基因基因? 环境环境?药物不良反应药物不良反应基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异GCCCGCCCA ACCTCCCTCGCCCGCCCG GCCTCCCTC甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeCon

8、centrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的剂量不同的血浆浓度相同的剂量不同的血浆浓度基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因突变基因突变基因多态性基因多态性转运蛋白转运蛋白 异常异常代谢酶代谢酶 异常异常受体受体 异常异常吸收分布排泄代谢代谢药物效应药物效应 异常异常血药浓度差异血药浓度差异药动学药动学差异差异药效学药效学差异差异临床合理用药的药动学和药效学方面临床合理用药的药动学和药效学方面个体化的药物治疗个体

9、化的药物治疗品种品种剂量剂量用药时间用药时间给药途径给药途径疗程疗程曲米帕明米帕明多虑平马普替林地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 01281288181383817417412912992928181132132179179414181811251259898119119152152929211811813813874747575939311511513513594941161161321327070848411011013013064641151159393606014814817017052523838

10、3838% 平均剂量根据根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺% of standard dose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药 % 平均剂量平均剂量根据根据CYP2C19基因型调整基因型调整TCAs和和5SRIs剂量剂量遗传药理学为指导的个体化用药遗传药理学为指导的个体化用药v 临床用药模式临床用药模式u经验用药u循证用药u以遗传药理学为指导的个体化用药v 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。全、有效

11、的剂量，减少可能的不良反应。 药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义为什么要检测基因型为什么要检测基因型v 药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量用药剂量。v 药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为超快代超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。 基因与质子泵抑制剂药物基因与质子泵抑制剂药物基因检测基因检测v奥美拉唑、泮托拉

12、做、兰索拉唑、雷贝拉唑奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑v检测基因检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA)1.1基因型：GG/GG ，快代谢 药师建议：增加药物用量。1.2基因型：GG/GA ，中间代谢 药师建议：正常用量。1.3基因型：GG/AA ，慢代谢药师建议：适当减少用量。1.4 基因型：GA/GG ，中间代谢药师建议：正常用量。1.5 基因型：GA/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢药师建议：减少药物用量。1.7 基因型：AA/GG，慢代谢药师建议：减少用量。1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢药师建议：减少用量。1.9

13、基因型：AA/AA，慢代谢药师建议：更换使用药物。基因与基因与-受体阻滞剂受体阻滞剂基因检测基因检测v-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。尔。v检测为检测为2个位点个位点v（1 1）、药物代谢酶：）、药物代谢酶：CYP2D6CYP2D6* *1010，分为，分为CCCC型，快型，快代谢型，代谢型，CTCT型：中代谢型：型：中代谢型：TTTT型：慢代谢型。型：慢代谢型。v（2 2）、药物作用受体：）、药物作用受体： - -受体，分为受体，分为GGGG型：不敏型：不敏感型；感型；GCGC：中间敏感性；：中间敏感性；CCCC：敏感性。：敏感性。1受受

14、体体野生野生纯合子纯合子高高敏感性敏感性美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，bid100%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd100%比索洛尔比索洛尔5mg/次，次， qd100%杂合子杂合子中度中度敏感性敏感性美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，bid150%阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd150%比索洛尔比索洛尔5mg/次，次，qd150%突变突变纯合子纯合子低低敏感性敏感性美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，bid建议改用其他药物建议改用其他药物阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd建议改用其他药物建议改用其他药物比索洛尔比索洛尔5mg/次，次，qd建议改用其他药物建议改用其他药物1受

15、体基因突变药物计量调整受体基因突变药物计量调整项目类别项目类别检测基因检测基因相关药物相关药物检测意义检测意义高血脂用药基因检测 有机阴离子转运蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1 他汀类降脂药 基因突变者降低总胆固醇作用显著减弱。 硝酸甘油用药基因检测 ALDH2 硝酸甘油 基因突变导致硝酸甘油难以发挥有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片当作救命之举。 高血脂药物及硝酸甘油高血脂药物及硝酸甘油药物基因检测案例与文献分析药物基因检测案例与文献分析遗传性耳聋约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基因相关；其次为PDS

16、基因（即大前庭导水管，在我国接近20%）和线粒体DNA A1555G 突变（1%2%）。携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%，显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。基因多态性与耳聋基因多态性与耳聋基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药氯吡格雷氯吡格雷v 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。v 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI患者，远期发生支架血栓密切相关。v 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右；杂合型

17、（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52%左右。华华 法法 林林v CYP2C9*3： A/C变异，v AA型，野生纯合子，正常代谢，v AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应；v CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。v 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.v VKORC1VKORC1：A/GA/G变异，变异，v AAAA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；v AGAG

18、型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；v GGGG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因基因v 野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型）型）-体内叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy 10mol/L以下），人体处于健康状态。v 突变纯合子（突变纯合子（TTTT型）型）-体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy 10mol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。 杂合子杂合子（CTCT）-处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。应对措施：野生纯合子