药物临床试验质量管理规范

1、药物临床试验质量管理规范内容概要内容概要一一. .概念简介概念简介二二. .赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言三三. .伦理委员会伦理委员会四四. .临床试验概论临床试验概论五五. .临床药物试验临床药物试验 GCPGCP的概念的概念 （一）（一）GCP( Good Clinical Practice):GCP( Good Clinical Practice): 药物临药物临床试验质量管理规范。床试验质量管理规范。 （二）（二）GCPGCP的目的：保证临床试验过程的规范，结的目的：保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权利并保障其安全。果科学可靠，保护受试者的权利并保障其安全。（三）我国于（

2、三）我国于1999年年9月月1日颁布日颁布药品临床试验药品临床试验管理规范管理规范，2003年年9月月1日再次修订日再次修订药物临床药物临床试验质量管理规范试验质量管理规范。 SOPSOP的概念的概念 （一）（一）SOPSOP（Standard Operating ProcedureStandard Operating Procedure）：）：标准操作规范。标准操作规范。 （二）（二）SOPSOP分类：制度类，设计规范类，工作程序分类：制度类，设计规范类，工作程序类，仪器类四类。类，仪器类四类。相关英文缩写的含义相关英文缩写的含义 PI 主要研究者主要研究者 AE 不良事件不良事件 ADR

3、不良反应不良反应 FAS 全数据集全数据集 Itt 全数据集全数据集 PP 符合方案数据集符合方案数据集 SS 安全数据集安全数据集 monitor 监查员监查员 Sponsor 申办者申办者 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言（一）赫尔辛基宣言共修订了（一）赫尔辛基宣言共修订了5次，第一次在次，第一次在1964年年6月在芬兰的赫尔辛基召开第十八届世界医学月在芬兰的赫尔辛基召开第十八届世界医学大会通过。最后一次大会通过。最后一次2000年年10月在苏格兰的爱丁月在苏格兰的爱丁堡召开第五十二届世界医学大会修订。堡召开第五十二届世界医学大会修订。 （二）赫尔辛基宣言：公正，尊重人权，力求使受（二）赫尔辛基宣

4、言：公正，尊重人权，力求使受试者最大程度受益，尽可能避免伤害。试者最大程度受益，尽可能避免伤害。 伦理委员会伦理委员会（一）伦理委员会的职责：保护受试者的权利。（一）伦理委员会的职责：保护受试者的权利。（二）伦理委员会的组成和工作应相对独立，有医（二）伦理委员会的组成和工作应相对独立，有医学专业人员、法律专家及非医务人员组成。一般学专业人员、法律专家及非医务人员组成。一般应应5人以上，单数，须有女士参加。人以上，单数，须有女士参加。 （三）召开伦理委员会时，申办者需向伦理委员会（三）召开伦理委员会时，申办者需向伦理委员会提交以下材料：提交以下材料： 1.1.SDA（国家食品药品监督管理局）批件

5、（国家食品药品监督管理局）批件 2.2.临床前药检报告临床前药检报告 3.3.知情同意书知情同意书 4.4.试验方案试验方案 5.5.CRF表表 6.6.参加试验的研究者名单参加试验的研究者名单 伦理委员会所有会议及决议应有书面记录，记录伦理委员会所有会议及决议应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。试验方案经伦理委员保存至临床试验结束后五年。试验方案经伦理委员会审议批准后方能实施。会审议批准后方能实施。 （四）伦理委员会签发的书面意见：（四）伦理委员会签发的书面意见： 1.1.同意同意 2.2.作必要的修改后同意作必要的修改后同意 3.3.不同意不同意 4.4.终止或暂停已批准的试验终止

6、或暂停已批准的试验 试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能实施。试验中发生任何严重不良事件均应向方能实施。试验中发生任何严重不良事件均应向伦理委员会报告。试验结束后试验结果，总结报伦理委员会报告。试验结束后试验结果，总结报告要向伦理委员会报告。告要向伦理委员会报告。 临床试验概论临床试验概论（一）临床试验方案内容（一）临床试验方案内容 前言，方案设计依据，试验目的及背景，知前言，方案设计依据，试验目的及背景，知情同意书，病例选择，试验方法，观察项目，中情同意书，病例选择，试验方法，观察项目，中止和撤出临床试验标准，疗效标准，安全性评价止和撤出临床试

7、验标准，疗效标准，安全性评价标准，不良事件的记录与报告方法，质量控制与标准，不良事件的记录与报告方法，质量控制与保证，临床资料收集和统计方法，揭盲和数据处保证，临床资料收集和统计方法，揭盲和数据处理，资料总结，临床试验进度与完成时间，参加理，资料总结，临床试验进度与完成时间，参加临床试验单位等。临床试验单位等。（二）知情同意书（二）知情同意书 患者参加试验前必须签署知情同意书，知情同患者参加试验前必须签署知情同意书，知情同意书主要内容分知情和同意两部分。知情同意书意书主要内容分知情和同意两部分。知情同意书向患者告知的内容：向患者告知的内容： 1.1.临床试验的目的与意义；临床试验的目的与意义；

8、 2.2.试验药与对照药的治疗作用；试验药与对照药的治疗作用； 3.3.可能发生哪些不良反应；可能发生哪些不良反应； 4.4.实验方法，受试者可能随机进入试验药组或实验方法，受试者可能随机进入试验药组或 对照药组；对照药组； 5.5.试验过程中可能对受试者有些不方便或不舒试验过程中可能对受试者有些不方便或不舒服；服； 6.6.受试者参加试验完全是自愿的，在试验的任受试者参加试验完全是自愿的，在试验的任何阶段有权随时退出而不会受到歧视和报复；何阶段有权随时退出而不会受到歧视和报复； 7.7.参加试验的个人资料均属保密参加试验的个人资料均属保密。（三）临床试验设计（三）临床试验设计 1.1.临床试

9、验类型：等效试验，优效试验，非劣临床试验类型：等效试验，优效试验，非劣效试验。效试验。 （1 1）优效性试验：空白对照，试验组优于对优效性试验：空白对照，试验组优于对 照组。照组。 （2 2）等效性试验：生物等效性试验，如仿制等效性试验：生物等效性试验，如仿制 进口药，生物利用度相同。进口药，生物利用度相同。 （3 3）非劣效性试验：疗效不差于对照药，包非劣效性试验：疗效不差于对照药，包 括等效和优效。括等效和优效。 2.2.临床试验设计原则：随机，对照，重复（盲临床试验设计原则：随机，对照，重复（盲法）。法）。 （1 1）随机的目的是使两组均衡，排除偏移。随机的目的是使两组均衡，排除偏移。

10、（2 2）对照的目的是确认试验性措施在试验过程对照的目的是确认试验性措施在试验过程 中的真实效应。中的真实效应。 （3 3）重复的目的是符合统计学要求的例数。重复的目的是符合统计学要求的例数。 3.3.临床试验对照临床试验对照类型：随机对照，单盲对照，双类型：随机对照，单盲对照，双盲对照，阳性药对照，空白对照，双盲双模拟对照。盲对照，阳性药对照，空白对照，双盲双模拟对照。 4.4.选取对照药的原则：二同一伦理，即功能主治选取对照药的原则：二同一伦理，即功能主治相同，剂型相同，符合伦理。相同，剂型相同，符合伦理。 （1 1）阳性对照符合伦理，了解相对疗效作用。阳性对照符合伦理，了解相对疗效作用。

11、 （2 2）空白对照剂型易作，了解绝对疗效作用，空白对照剂型易作，了解绝对疗效作用， 不符合伦理。不符合伦理。（四）盲法设计（四）盲法设计 1.1.根据药物的功能主治，剂型，试验期等，采根据药物的功能主治，剂型，试验期等，采用单，双盲法。用单，双盲法。 （1 1）单盲：单盲：只有研究者了解分组情况，研究对只有研究者了解分组情况，研究对 象不知道自己是试验组还是对照组。象不知道自己是试验组还是对照组。 （2 2）双盲：在实施试验方案时，给予不同组别双盲：在实施试验方案时，给予不同组别 受试者的不同药物，研究者和受试者双方都不受试者的不同药物，研究者和受试者双方都不 知道。知道。 2.2.揭盲：揭

12、盲： （1 1）一级揭盲：试验资料全部录入并锁定、一级揭盲：试验资料全部录入并锁定、 后，有保存盲底的工作人员进行第一次揭后，有保存盲底的工作人员进行第一次揭 盲，分出盲，分出A，B组。组。 （2 2）二级揭盲：一级揭盲后，完成统计学分二级揭盲：一级揭盲后，完成统计学分 析后，再由研究单位和申办者进行第二次揭析后，再由研究单位和申办者进行第二次揭 盲，明确试验组和对照组，所有过程均由见证盲，明确试验组和对照组，所有过程均由见证 人。人。 3.3.紧急破盲紧急破盲 发生严重不良事件，主要研究者认为有必要打发生严重不良事件，主要研究者认为有必要打开应急信件，查明所服药物的种类，给与相应的开应急信件

13、，查明所服药物的种类，给与相应的处理，同时通知监查员，研究者填写处理，同时通知监查员，研究者填写严重不良严重不良事件报告表事件报告表，在，在24小时内分别向国家食品药品小时内分别向国家食品药品监督管理局药品注册司，安全监管司，省食品药监督管理局药品注册司，安全监管司，省食品药品监督管理局，申办者和伦理委员会报告。研究品监督管理局，申办者和伦理委员会报告。研究者应在病例报告表上详细记录揭盲的理由，日期，者应在病例报告表上详细记录揭盲的理由，日期，并签字。并签字。（五）实验的相关标准（五）实验的相关标准 1.1.退出标准：包括脱落标准与剔除标准。退出标准：包括脱落标准与剔除标准。 （1 1）脱落标

14、准：病人主动退出脱落标准：病人主动退出 病人自动退出试验；病人自动退出试验； 出现严重不良反应者；出现严重不良反应者； 试验过程中出现严重的其他并发疾病者。试验过程中出现严重的其他并发疾病者。 （2 2）剔除标准：医生决定取舍剔除标准：医生决定取舍 患者未按规定服药，或未按时来复诊；患者未按规定服药，或未按时来复诊； 患者依从性差，加服其他功能相似药物，无患者依从性差，加服其他功能相似药物，无法判定疗效者；法判定疗效者； 最终诊断不符合纳入标准者或纳入后发现不最终诊断不符合纳入标准者或纳入后发现不符合纳入标准者。符合纳入标准者。 2.2.结束试验的标准：完成所有病例的观察。结束试验的标准：完成

15、所有病例的观察。 3 3. .中止标准：一般由药检部门提出，在药物出中止标准：一般由药检部门提出，在药物出现严重不良反应或申办者资金缺乏时提出。现严重不良反应或申办者资金缺乏时提出。（六）不良事件（六）不良事件 1.1.概念：受试者接受试验药物后出现的任何不概念：受试者接受试验药物后出现的任何不良医学事件，不一定与所用药物有因果关系。良医学事件，不一定与所用药物有因果关系。 2.2.判断不良反应的方法：五级分类法判断不良反应的方法：五级分类法 （1 1）不良事件出现的时间与用药时间吻合不良事件出现的时间与用药时间吻合 （2 2）不良事件与该药的已知不良反应有关不良事件与该药的已知不良反应有关

16、（3 3）不良事件不能用其他原因解释不良事件不能用其他原因解释 （4 4）不良事件在停药后消失不良事件在停药后消失 （5 5）不良事件在给药后再现不良事件在给药后再现 3.3.不良事件与试验药物关系的判断标准：不良事件与试验药物关系的判断标准： （1 1）肯定：同时符合上述肯定：同时符合上述15条标准。条标准。 （2 2）很可能：同时符合上述很可能：同时符合上述14条标准。条标准。 （3 3）可能：同时符合上述可能：同时符合上述12条标准。条标准。 （4 4）可疑：同时符合上述可疑：同时符合上述1条标准。条标准。 （5 5）不可能：以上不可能：以上5 5条标准都不符合。条标准都不符合。 4.

17、4.不良事件的程度：轻，中，重三级。不良事件的程度：轻，中，重三级。 （1 1）轻度：可以忍受的症状和体征，不需要轻度：可以忍受的症状和体征，不需要特特 别处理。别处理。 （2 2）中度：难以忍受症状或体征引起不适，中度：难以忍受症状或体征引起不适，影影 响日常活动。响日常活动。 （3 3）重度：症状严重，危及病人生命，致残重度：症状严重，危及病人生命，致残或或 致死，需立即停药或紧急处理。致死，需立即停药或紧急处理。 5.5.不良事件的记录不良事件的记录 对试验期间出现的不良事件，应将其症状、程对试验期间出现的不良事件，应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记度、出现时间、持

18、续时间、处理措施、经过等记录于录于不良事件记录表不良事件记录表，在综合考虑合并症、，在综合考虑合并症、合并用药基础上，评价其与试验药物的相关性，合并用药基础上，评价其与试验药物的相关性，作出详细记录。作出详细记录。 6.6.不良反应的处理措施不良反应的处理措施 （1 1） 研究者可根据病情采取必要的处理措施，研究者可根据病情采取必要的处理措施， 如调整剂量、暂时中断用药等。如调整剂量、暂时中断用药等。 （2 2）追踪观察至正常或基本正常，随访的方式追踪观察至正常或基本正常，随访的方式 可以根据不良反应的轻重，选择住院、门诊、可以根据不良反应的轻重，选择住院、门诊、 家访、电话、通讯等多种方式。

19、家访、电话、通讯等多种方式。 7.7.严重不良事件的报告程序严重不良事件的报告程序 （1 1）主要研究者立即对受试者采用应当的保护。主要研究者立即对受试者采用应当的保护。 （2 2）填写填写严重不良事件报告表严重不良事件报告表 （3 3）2424小时内报告国家食品药品监督管理局药小时内报告国家食品药品监督管理局药 品注册司、安全监管司、省级食品药品监督品注册司、安全监管司、省级食品药品监督 管理局、申办者和伦理委员会。管理局、申办者和伦理委员会。 （4 4）研究者应在原始资料中记录何时、以何种研究者应在原始资料中记录何时、以何种 方式、向谁报告了严重不良事件，并在报告上方式、向谁报告了严重不良

20、事件，并在报告上 签名，注明日期。签名，注明日期。（七）不同数据集的定义（七）不同数据集的定义 1.1.全数据集（全数据集（ITT）:根据意向性分析的原则，根据意向性分析的原则，以最小的和最合理方法剔除受试者，本数据集包以最小的和最合理方法剔除受试者，本数据集包括了除未发出药物的所有受试者。括了除未发出药物的所有受试者。 2.2.符合方案数据集符合方案数据集(PP)：所有按方案并符合以：所有按方案并符合以下条件的构成符合方案数据集人群：下条件的构成符合方案数据集人群： （1 1）依从性在依从性在80%-120%之间者；之间者； （2 2）试验期间未服禁用药物；试验期间未服禁用药物； （3 3）

21、符合入选标准不具有任何一项排除标准。符合入选标准不具有任何一项排除标准。 3.3.安全数据集（安全数据集（SS）：包括了所有至少接受一）：包括了所有至少接受一次治疗的受试者。次治疗的受试者。（八）脱落病例（八）脱落病例 1.1.概念：概念：填写了知情同意书并筛选合格进入临填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例 2.2.脱落的原因：可能因为不良事件、患者失访、脱落的原因：可能因为不良事件、患者失访、缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等。缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等。 3.3.脱落病例的处理：按规定填写病例报告表，脱落病

22、例的处理：按规定填写病例报告表，按正常程序上报。按正常程序上报。 （九）（九）实验资料的保存实验资料的保存 1.1.归档资料需保存归档资料需保存5年。年。 2.2.保证各种数据的溯源性：保存各种实验室记录保证各种数据的溯源性：保存各种实验室记录（电脑记录，记录本）（电脑记录，记录本）3年。年。临床药物研究临床药物研究（一）新药的临床研究过程（一）新药的临床研究过程 1.1.人体药理学研究；人体药理学研究； 2.2.治疗作用探索性研究；治疗作用探索性研究； 3.3.治疗作用验证性研究；治疗作用验证性研究； 4.4.治疗应用研究：改进收益风险评价；发现罕治疗应用研究：改进收益风险评价；发现罕见不良反应；改变推荐剂量；增加功能主治等。见不良反应；改变推荐剂量；增加功能主治等。（二）分发试验药品（二）分发试验药品 口服，注射剂按服药卡上要求，按时、按量，口服，注射剂按服药卡上要求，按时、按量，送药到病床前，亲自看着病人服药，并检查病人送药到病床前，亲自看着病人服药，并检查病人口腔。口腔。（三）剩余药物的处理（三）剩余药物的处理 按领药的反顺序逐级上缴，并作出记录（药名按领药的反顺序逐级上缴，并作出记录