钙拮抗药Calciumchannelblockers

1、细胞外侧细胞外侧细胞内侧细胞内侧IIIIIIIV6DHPPAA(DHP)苯烷胺类药物结合位点苯烷胺类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点二氢吡啶类药物结合位点钙通道钙通道亚单位的分子结构亚单位的分子结构世界卫生组织世界卫生组织(WHO)的分类的分类一、选择性一、选择性Ca2+拮抗药拮抗药 作用于作用于L-型型Ca2+通道通道 1、苯烷胺类：、苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米 verapamil 等等 2、二氢吡啶类：、二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平 nifedipine 等等 3、苯硫卓类：、苯硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓 Diltiazem二、非选择性二、非选择性Ca2+拮抗药拮抗药 1、二苯哌嗪类：、二

2、苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类：、普尼拉明类：普尼拉明等普尼拉明等 3、其它类：、其它类：哌克昔林等哌克昔林等负性肌力作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用保护缺血心肌作用保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用l心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞胞内内Ca2+激活磷脂酶、蛋激活磷脂酶、蛋白酶、白酶、ATP酶等酶等膜结构破坏膜结构破坏；心肌细胞调心肌细胞调亡和坏死亡和坏死心肌结构和功能破坏心肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制拮抗药保护机制：阻断阻断Ca2+内流内流心肌收缩力降低，耗氧量减少心肌收缩力降低，耗氧量减少扩张冠脉，增加心肌血氧供给

3、扩张冠脉，增加心肌血氧供给抗氧化作用抗氧化作用抑制抑制Ca2+内流内流细胞内细胞内Ca2+ 明显逆转心肌肥明显逆转心肌肥厚厚作用机理作用机理：l舒张动脉，降低后负荷舒张动脉，降低后负荷l减少某些重要的内源性生长因子的释放和减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮或拮抗它们的促生长作用抗它们的促生长作用(TNF -和和IL)：如血管紧张如血管紧张素素II、内皮素、内皮素-1、儿茶酚胺等、儿茶酚胺等l主要舒张动脉舒张动脉，对静脉影响小对静脉影响小（一般不增加（一般不增加静脉容量）静脉容量）冠脉冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及侧枝循环量增加脉流

4、量及侧枝循环量增加脑血管脑血管：增加脑血流量增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪）（尼莫地平、氟桂嗪）外周血管外周血管：解除痉挛解除痉挛（雷诺病（雷诺病）l 松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺防治哮喘（可减少组胺 释放释放和和LTD4的合成，减少粘液的分泌）的合成，减少粘液的分泌）l 较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管 及子宫平滑肌及子宫平滑肌：解痉作用，以解痉作用，以苯烷胺类苯烷胺类的作用的作用 最最强强l 抑制血小板聚集抑制血小板聚集： Ca2+内流对血小板聚内流对血小板聚 集起重要作用集起重要作用l 增加红细胞变形能力增加红细胞变形能力，降

5、低血液粘滞降低血液粘滞 性性：红细胞红细胞内内Ca2+增多，其变形能力下降增多，其变形能力下降 钙通道：钙通道：呈三种状态呈三种状态 电压依赖性电压依赖性 电压门控电压门控性性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响受电压的影响 三种功能状态：静息三种功能状态：静息态态(nif)、开放态、开放态(ver) 、失活、失活态态(dil) 频率依赖性频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效物对高频除极的细胞更为有效AIAAAIIIl头痛、眩晕、外周水肿头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张

6、毛细血管前血其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致管而非钠水潴留所致l硝苯地平硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等力等l维拉帕米维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓l地尔硫卓地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适头痛、水肿、眩晕、胃肠不适l维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病禁用于严重心衰、病窦综合征、窦综合征、II-III度度AVB、窦性心动过缓者、窦性心动过缓者l硝苯地平硝苯地平：禁用于低血压者禁用于低血压者l选择作用于血管的钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药硝苯地平硝苯地平(

7、nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimodipine)l减慢心率的钙拮抗药减慢心率的钙拮抗药维拉帕米维拉帕米(verapamil)及地及地尔硫卓尔硫卓(diltiazem)l其他钙拮抗药：其他钙拮抗药：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利和氟桂利嗪嗪(flunarizine)pharmacological actions：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉压压：治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显治疗量对心脏的抑制小，对传

8、导系统无明显影响，且常被其反射性兴奋影响，且常被其反射性兴奋：降外周阻力，快速降压，心排出降外周阻力，快速降压，心排出量增加量增加l心肌缺血心肌缺血：无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞痛宜与普萘洛尔合用痛宜与普萘洛尔合用l高血压高血压：轻、中、重度高血压及危象轻、中、重度高血压及危象l伴哮喘而又不能使用伴哮喘而又不能使用受体阻断药的高血压和心绞受体阻断药的高血压和心绞痛患者痛患者l外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病：雷诺病雷诺病l普通剂型普通剂型（硝苯地平（硝苯地平/心痛定）不良反应发生率较高心痛定）不良反应发生率较高(17-20%)；控释剂控释

9、剂(control-release formunation，拜心同拜心同)发发生率生率l特点特点：起效慢起效慢口服生物利用度高口服生物利用度高血药浓度血药浓度峰谷波动小峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤：病人耐受好，对脏器损伤小小促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO产生，能明显增加产生，能明显增加CHF患者患者冠脉微血管中冠脉微血管中NO的含量的含量防止或逆转心肌肥厚，还有抗防止或逆转心肌肥厚，还有抗TNF-，IL等作用等作用特点特点：对对脑血管脑血管选择性高，作用强选择性高，作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的

10、脑栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生不良反应的发生率低率低Actions心脏抑制作用：心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性负性频率、负性传导、负性肌力；负性传导作用是治疗传导作用是治疗阵发性室上速的基础阵发性室上速的基础维持或增加冠脉血流：维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝扩张大的冠脉和侧枝扩张血管和降低血压：扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，对外周血管有明显的扩张作用，可降低心脏的前后负荷可降低心脏的前后负荷维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起便秘等便秘等Uses：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应Cinnarizine and Flunarizine：对对脑血管脑血管有选择性舒张作用，能防止缺血缺氧所致神经有选择性舒张作用，能防止缺血缺氧所致神经损伤；临床用于脑血管功能障