波立维Plavix——动脉粥样硬化样疾病

1、波立维Plavix动脉粥样硬化样疾病动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成 2动脉粥样硬化和血栓形成动脉粥样硬化和血栓形成: :一个进行性过程一个进行性过程 3血小板的粘附和激活血小板的粘附和激活 4血小板激活通道血小板激活通道血小板5目前主要的抗血小板药物目前主要的抗血小板药物药物药物 作用机制作用机制 效果效果 副反应副反应 临床应用临床应用阿司匹林阿司匹林 TxATxA2 2 心肌梗死、脑卒中心肌梗死、脑卒中 和不稳定心绞痛的和不稳定心绞痛的 IIII级预防级预防双嘧达莫双嘧达莫 cAMP cAMP 脑卒中的脑卒中的IIII级预防级预防(?)(?)噻氯匹定噻氯匹定 ADPADP与与 TIA T

2、IA、脑卒中和外周、脑卒中和外周 受体结合动脉疾病受体结合动脉疾病 的的IIII级预防级预防6波立维波立维:新型的抗血小板药物新型的抗血小板药物波立维波立维（氯吡格雷）氯吡格雷）HSCl, H2SO4NCOOCH3l 选择性抑制选择性抑制ADP与血小板受体的结合及活化与血小板受体的结合及活化l ADP介导的糖蛋白介导的糖蛋白IIb/IIIa受体受体l 比阿司匹林更为有效而安全性优于前者比阿司匹林更为有效而安全性优于前者7波立维阻断波立维阻断ADP受体受体 8波立维的作用机制波立维的作用机制 胶胶 原原 凝凝 血血 酶酶TxA2ADPTxA2 合合 成成ADPIIbIIIa 活活 化化波波 立立

3、 维维阿司匹林阿司匹林9波立维作用机制的意义波立维作用机制的意义l特异性针对血小板受体特异性针对血小板受体l作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素ADPADPl对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMPcAMP的摄取无的摄取无影响影响l临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效l副反应发生率低副反应发生率低10波立维的药效学波立维的药效学(75mg)(75mg)参参 数数起效时间起效时间2 2小时小时ADPADP诱导的血小板聚集的诱导的血小板聚集的 40406060最大抑制率最大抑制率 出血时间出

4、血时间 基线的基线的1 12 2倍倍恢复正常时间（作用结束）恢复正常时间（作用结束） 7 7天天11波立维的药物动力学波立维的药物动力学参参 数数吸收吸收 快速，不受食物和制酸剂影响快速，不受食物和制酸剂影响代谢代谢 在肝脏中快速代谢在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生循环中的代谢产物包括碳酸衍生 物物 (SR26334(SR26334无活性无活性) )和活性代和活性代 谢产物谢产物 ( (无法在循环中测及无法在循环中测及) )达到血浆峰浓度时间达到血浆峰浓度时间 1 1小时小时(SR26334)(SR26334)12波立维抗血小板聚集的作用波立维抗血小板聚集的作用波立维波立维75m

5、g75mg噻氯匹定噻氯匹定500mg500mg-1001020304050607 天28 天安慰剂安慰剂13波立维的药效学波立维的药效学下列因素对药效无显著下列因素对药效无显著影响影响波立维和以下药物无波立维和以下药物无 相互作用相互作用- - 阿替洛尔阿替洛尔- - 硝苯地平硝苯地平- - 地高辛地高辛- - 西米替丁西米替丁- - 苯巴比妥苯巴比妥- - 制酸剂制酸剂14波立维的临床资料波立维的临床资料: CAPRIE: CAPRIE研究研究l所有病人均有基础动脉粥样硬化所有病人均有基础动脉粥样硬化l动脉粥样硬化血栓栓塞性终点事件的高危人群：脑卒动脉粥样硬化血栓栓塞性终点事件的高危人群：脑

6、卒中、心肌梗死和血管性死亡中、心肌梗死和血管性死亡l入选标准：入选标准： - - 新近缺血性脑卒中新近缺血性脑卒中(1(1周至周至6 6个月个月) ) - - 新近心肌梗死新近心肌梗死(35(35天内天内) ) - - 外周动脉疾病外周动脉疾病( (目前患有间歇性跛行或目前患有间歇性跛行或 动脉介入治疗史动脉介入治疗史) ) 15CAPRIECAPRIE研究研究: :设计设计l大规模（大规模（19,18519,185例患者）、盲法、随机进入两个平例患者）、盲法、随机进入两个平行试验组行试验组-波立维波立维75mg75mg每日一次每日一次-阿司匹林阿司匹林325mg325mg每日一次每日一次l治

7、疗为期治疗为期1 13 3年，无论是否中断研究药物都进行随访年，无论是否中断研究药物都进行随访l前前1,0001,000例病人强化安全性监测例病人强化安全性监测l分析：主要分析以意向治疗为基础，分析首次脑卒分析：主要分析以意向治疗为基础，分析首次脑卒中、心肌梗死和血管性死亡中、心肌梗死和血管性死亡16病人基线特征病人基线特征: :危险因素危险因素危险因素危险因素糖尿病 高血压 高胆固醇血症 目前吸烟者0204060 百分比百分比 Ref: CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-133917病人基线状况病人基线状况: :缺血性事件病史缺

8、血性事件病史事件病史事件病史缺血性脑卒中稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 间歇性跛行短暂性脑缺血发作 心肌梗死0102030 百分比百分比 Ref: CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329-1339183.8%11.9%CAPRIECAPRIE研究中症状性粥样硬化的分布研究中症状性粥样硬化的分布19.2%11.8%19波立维的疗效波立维的疗效7.7% 安 慰 剂 阿 司 匹 林波 立 维5.83%5.32%20波波 立立 维维 vs vs 阿阿 司司 匹匹 林林 波立维比阿司匹波立维比阿司匹林能进一步使预防林能进一步使预防的事数增加的事数增加

9、2626事件：每年心肌梗死事件：每年心肌梗死, ,脑卒中脑卒中, ,血管性死亡血管性死亡2505101520 阿司匹林阿司匹林 波立维波立维21 波立维的益处波立维的益处5.219.27.68.7相对危险度降低相对危险度降低22波波 立立 维维l独特的作用机制：独特的作用机制： ADP ADP 受体抑制剂受体抑制剂l波立维比阿司匹林更有效波立维比阿司匹林更有效 在阿司匹林的基础上，血管性事件在阿司匹林的基础上，血管性事件 ( (心肌梗死、心肌梗死、 脑卒中、血管性死亡脑卒中、血管性死亡) ) 绝对数进一步减少绝对数进一步减少2626 对主要终点的各个组份均有益，心肌梗死的相对主要终点的各个组份

10、均有益，心肌梗死的相 对危险度降低最大（对危险度降低最大（19.219.2）23 0 51015 20波立维波立维vsvs阿司匹林阿司匹林: :不良反应少不良反应少24患者报告的严重不良事件患者报告的严重不良事件波立维波立维阿司匹林阿司匹林不良事件不良事件例数例数例数例数潮红潮红25250.260.261010 0.10 0.10腹泻腹泻22220.230.2311110.110.11消化不良消化不良/ /恶心恶心/ /呕吐呕吐93930.970.971181181.231.23任何异常出血任何异常出血1321321.381.381491491.551.55 颅内出血颅内出血30300.310

11、.3141410.430.43 消化道出血消化道出血47470.490.4968680.710.71肝功能异常肝功能异常11110.110.119 90.090.09p0.05p0.0525CAPRIE CAPRIE 研究研究: : 出血事件出血事件由于胃肠道出血而需住院治疗的事件由于胃肠道出血而需住院治疗的事件: 波立维组波立维组 有有71例例 (0.74%) 而阿司匹林而阿司匹林组组 有有104 例例(1.08%)阿司匹林组胃肠道出血更多见阿司匹林组胃肠道出血更多见 (p0.002)阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向

12、: 37例相对于例相对于 51例例 (0.39% 相对于相对于. 0.53%)波波 立立 维维阿司匹林阿司匹林CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997.26CAPRIE CAPRIE 研究研究: : 确诊中性粒细胞降低的病例数确诊中性粒细胞降低的病例数27确认血小板减少的例数确认血小板减少的例数分分 类类波波 立立 维维（n=95

13、99n=9599）阿司匹林阿司匹林N=(9586)N=(9586)血小板减少血小板减少（100100 10103 3/ /mmmm3 3）2525（0.260.26）2525（0.260.26）严重血小板减少严重血小板减少（808010103 3/ /mmmm3 3）1818（0.190.19 ）1010（0.100.10）28l波立维安全性方面表现出色，和阿司匹林相比胃肠道出波立维安全性方面表现出色，和阿司匹林相比胃肠道出血更少，胃肠道耐受性更好（阿司匹林不耐受血更少，胃肠道耐受性更好（阿司匹林不耐受/ /过敏的过敏的病人已排除病人已排除) )l波立维血液学方面较好，无需实验室监测波立维血液

14、学方面较好，无需实验室监测l波立维每日一次波立维每日一次75mg75mg的剂量服用方便，无需调节剂量的剂量服用方便，无需调节剂量波波 立立 维维29波立维与阿司匹林的比较波立维与阿司匹林的比较: :益处益处1000例病人的疗效和安全性研究例病人的疗效和安全性研究 疗效疗效 在总共在总共2424起血管事件中多预防了起血管事件中多预防了5 5起起 安全性安全性 避免了避免了2 2起严重消化道起严重消化道/ /颅内出血事件颅内出血事件 净获益净获益: : 以波立维治疗以波立维治疗10001000例病人例病人 每年可减少每年可减少2626起事件起事件30结论：疗效结论：疗效 动脉粥样硬化疾病患者长期服

15、用波立维比阿司动脉粥样硬化疾病患者长期服用波立维比阿司匹林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血匹林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的危险性。管性死亡的危险性。31结论：安全性结论：安全性波立维总的安全性至少和中等剂量（波立维总的安全性至少和中等剂量（325mg/每日）阿司匹林的安全性相仿。每日）阿司匹林的安全性相仿。32支架术后应用氯吡格雷与阿司匹林的支架术后应用氯吡格雷与阿司匹林的国际协作研究国际协作研究 Michel E. Bertrand,MD, Lille, Franceon behalf of the Steering Committee A.H Gershlick (U

16、K), H.J. Rupprecht (D), P. Urban (CH)andthe 48 investigators fromAustria, Belgium, France, Germany, Netherlands, Spain,Switzerland, United Kingdom334项随机临床试验项随机临床试验*显示，支架植入术后噻氯匹定与阿司匹显示，支架植入术后噻氯匹定与阿司匹林联合应用可以明显改善预后林联合应用可以明显改善预后明显降低亚急性血栓形成所引起的急诊血管重建术、心肌梗明显降低亚急性血栓形成所引起的急诊血管重建术、心肌梗死和死和/或猝死的危险或猝死的危险 出血和外周血

17、管并发症的危险性较低出血和外周血管并发症的危险性较低 *ISAR 1996, FANTASTIC 1998, MATTIS 1998, STARS 1998原原 理理34噻氯匹定在冠状动脉支架中噻氯匹定在冠状动脉支架中的有益作用的有益作用1 Schmig et al. (1996), 2 Bertrand et al. (1998), 3 Urban (1998), 4 Leon et al. (1998) 事件发生率（事件发生率（% 猝死、心梗、血管重建等）猝死、心梗、血管重建等） 04812ISAR 1N=517FANTASTIC 2 N=485STARS 4N=1653MATTIS 3N

18、=350噻氯匹定+阿司匹林 双香豆素+阿司匹林 6.21.68.35.72.70.5115.63.6P=0.01P=0.01P=0.07P2.8 mml一或两个支架一或两个支架 l2个支架或个支架或1支手术血管支手术血管 l急性心梗后进行过急诊急性心梗后进行过急诊PTCA l口服抗凝药、口服抗凝药、GPb/a抑制剂抑制剂 l存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷存在阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷的使用禁忌症的使用禁忌症 入组标准入组标准排除标准排除标准40l主要终点：主要终点：28天内的安全性天内的安全性 包括主要外周血管或出血性并发症、中性粒细包括主要外周血管或出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板

19、减少症或其他因非心血管不胞减少症、血小板减少症或其他因非心血管不良反应引起的早期停药良反应引起的早期停药 l次要终点：次要终点：28天内的疗效天内的疗效 总死亡率，主要心血管事件（以下情况单独或总死亡率，主要心血管事件（以下情况单独或合并存在：心源性猝死，心肌梗死，目标部位合并存在：心源性猝死，心肌梗死，目标部位的血管成形术）的血管成形术） 研究终点研究终点 41主要终点主要终点: :2828天内波立维具有更好的安全性天内波立维具有更好的安全性 主要的出血性并发症、中性主要的出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少粒细胞减少症、血小板减少症或其他非心血管不良反应症或其他非心血管不良反应引起早

20、期停药的发生情况引起早期停药的发生情况（%） 病人发生事件%噻氯匹定 波立维*(n=680)(n=340)*合并两组资料合并两组资料 P=0.00505109.12%4.56%42主要终点：主要终点：主要出血性并发症、中性粒主要出血性并发症、中性粒细胞减少症、血小板减少症细胞减少症、血小板减少症或其他非心血管不良反应引或其他非心血管不良反应引起的早期停药起的早期停药不良反应事件发生率不良反应事件发生率% 波立维波立维75 mg波立维波立维300 mg(n=345)21(6.3)10(2.9)(n=335)43主要终点主要终点 l主要外周或 4 4 5 9 出血性并发症 (1.2%) (1.2%

21、) (1.5%) (1.3%)l中性粒细胞 1 0 0 0减少症 0.555） 噻氯匹定噻氯匹定 波立维波立维波立维波立维250 mg bid75mg od300/75 mgN= 340N= 335N=345 3541 MI1 MI2 MI1 MI + TLR3 MI +TLR1fatal MI1 TLR1 TLR1 SD次要终点次要终点 47冠脉支架植入术后使用冠脉支架植入术后使用ADPADP受体受体拮抗剂的卓越疗效拮抗剂的卓越疗效 事件发生率（事件发生率（%死亡，心梗，死亡，心梗，TLR） 04812ISARN=517FANTASTICN=485STARSN=1653MATTISN=350

22、噻氯匹定噻氯匹定+阿司匹林阿司匹林 双香豆素双香豆素+阿司匹林阿司匹林 6.21.68.35.72.70.5115.63.6阿司匹林阿司匹林 CLASSICSN=10201.51.20.9波波 立立 维维+阿司匹林阿司匹林 负荷剂量波负荷剂量波 立立 维维+阿司匹林阿司匹林 48结结 论论 l主要终点（安全性）主要终点（安全性） 在冠脉支架植入患者中波立维（在冠脉支架植入患者中波立维（+阿司匹林）优阿司匹林）优于噻氯匹定（于噻氯匹定（+阿司匹林）阿司匹林） 负荷剂量的负荷剂量的波立维波立维具有良好的耐受性，不伴具有良好的耐受性，不伴血液系统或出血性并发症的增加血液系统或出血性并发症的增加 l所

23、有患者的心血管事件发生率都较低，三所有患者的心血管事件发生率都较低，三组结果相似组结果相似 49Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发防缺血事件再发50动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成: : 具共同病理基础的进展性过程具共同病理基础的进展性过程正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成心肌梗死心肌梗死 缺血性中风缺血性中风/TIA 危重的危重的

24、下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行不稳定性不稳定性心绞痛心绞痛ACSACS, 急性冠脉综合征急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作51急性冠脉综合征的病理生理学急性冠脉综合征的病理生理学Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46脂质池脂质池巨噬细胞巨噬细胞内部内部 张力张力外部切变力外部切变力裂隙裂隙大裂隙大裂隙小裂隙小裂隙Mural 血栓血栓(不稳定性

25、心绞痛不稳定性心绞痛/ 非非ST段抬高性心肌梗死段抬高性心肌梗死)阻塞性血栓阻塞性血栓(Q波性心肌梗死波性心肌梗死)不稳定性心绞痛的治疗不稳定性心绞痛的治疗降低死亡或心肌梗死的总体作用降低死亡或心肌梗死的总体作用Granger CB. In: Califf RM (Ed) Acute Coronary Care. Mosby, Philadelphia, PA,1995; Chap 42根据随机临床试验数据库阿司匹林阿司匹林43114肝素肝素41547 受体阻滞剂受体阻滞剂54700溶栓治疗溶栓治疗122376钙拮抗剂钙拮抗剂5956早期早期PTCA11473病例数病例数试验数试验数治疗治疗

26、死亡或心肌梗死的死亡或心肌梗死的危险度变化危险度变化(95% CI)-100-50050升高 降低糖蛋白糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抑制剂抑制剂急性冠脉造影急性冠脉造影肝素治疗，直至造影肝素治疗，直至造影连续给予糖蛋白连续给予糖蛋白 IIb/IIIaIIb/IIIa抑制剂至造抑制剂至造影后影后12122424小时小时内科处理（抗血小板药物，内科处理（抗血小板药物，硝酸酯，硝酸酯， 受体阻滞剂）受体阻滞剂）出院前或出院后行负荷试出院前或出院后行负荷试验验所有病例所有病例阿司匹林，硝酸酯，阿司匹林，硝酸酯， 受体阻滞剂，肝素受体阻滞剂，肝素Bertrand ME et al Eur He

27、art J 2000;21:14061432Braunwald E et al J Am Coll Cardiol 2000;36:9701062不稳定性心绞痛指南总诣不稳定性心绞痛指南总诣54与阿司匹林相比，波立维在预防致死性和与阿司匹林相比，波立维在预防致死性和非致死性非致死性MIMI的益处的益处 随访月数累积事件率累积事件率 (%)波立维波立维相对危险降低相对危险降低19.2%* *ITT analysis Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract ASA3.6%波立维波立维 2.9%p=0.008; n=19,18555波立维

28、波立维单用或与阿司匹林合用对血栓形单用或与阿司匹林合用对血栓形成的影响成的影响: : 动物模型动物模型-100-80-60-40-20005101520253035404550时间时间 (分钟分钟)波立维波立维 + 阿司匹林阿司匹林 (10 + 10 mg/kg)波立维波立维 (10 mg/kg)阿司匹林阿司匹林 (10 mg/kg)安慰剂安慰剂Herbert JM et al Thromb Haemost 1998;80:512518血流量血流量(% 降低降低)56波立维波立维和阿司匹林之间的作用互补和阿司匹林之间的作用互补COX, 环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2

29、 Schafer AI Am J Med 1996;101:199209波波 立立 维维GP IIb/IIIa纤维蛋白原受体纤维蛋白原受体胶原，凝血酶胶原，凝血酶血栓素血栓素A2激活激活57CURECURE原理波立维应用于不稳定性心绞痛患原理波立维应用于不稳定性心绞痛患者中以预防缺血性事件再发者中以预防缺血性事件再发血小板积聚及其后的血栓形成在不稳定性心绞痛和非血小板积聚及其后的血栓形成在不稳定性心绞痛和非Q Q波性心肌梗死波性心肌梗死(NQMI)(NQMI)中起着关键作用中起着关键作用不稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛和NQMINQMI患者是其它动脉粥样硬化血栓形成事件的高危患者患者是其它动脉粥

30、样硬化血栓形成事件的高危患者阿司匹林是目前最广泛用于治疗不稳定性心绞痛和阿司匹林是目前最广泛用于治疗不稳定性心绞痛和NQMINQMI的药物，但的药物，但是，阿司匹林不能显著减少血管缺血性事件数是，阿司匹林不能显著减少血管缺血性事件数研究资料支持在包括阿司匹林的标准治疗基础上，使用研究资料支持在包括阿司匹林的标准治疗基础上，使用ADPADP受体拮抗剂可受体拮抗剂可获得更大的益处获得更大的益处58波立维波立维负荷剂量在负荷剂量在3 3小时达到快速而完全的小时达到快速而完全的作用作用( (健康志愿者健康志愿者) )Drouet et al, on file, internal report PDY

31、3494(n=20/组)*p0.002 vs 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg波波 立立 维维 75 mg波波 立立 维维 300 mg1.5 小时小时3 小时小时6 小时小时24 小时小时27 小时小时48 小时小时-20020406080100平均抑制率平均抑制率 (%)2-Methylthio-ADP (100 nmol/l) *在阿司匹林基础上波立维的快速协同作用在阿司匹林基础上波立维的快速协同作用( (健康志愿者健康志愿者) )与单用阿司匹林相比，血小板积聚平均减少与单用阿司匹林相比，血小板积聚平均减少Cadroy Y et al Circulation 2000;101:2823282

32、8波立维波立维75mg+阿司匹林阿司匹林 vs 单用阿司匹林单用阿司匹林波立维波立维300mg+阿司匹林阿司匹林 vs 单用阿司匹林单用阿司匹林-1001020304050607080第一天第一天 1.5 小时小时第一天第一天 6 小时小时第第10天天 6 小时小时平均减少平均减少 (%)p=0.03vs ASAp0.001vs ASAp=0.04vs ASAp0.001vs ASAp0.001vs ASAp=0.03p=0.01p=NSn=18 for all comparisonsCURECURE目的目的主要目的主要目的 在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳定性心绞痛和在接受标准治疗（包括

33、阿司匹林）的不稳定性心绞痛和 NQMI NQMI患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性 并发症的疗效并发症的疗效次要目的次要目的 评价波立维在此类患者中的安全性评价波立维在此类患者中的安全性61CURECURE研究设计研究设计在不稳定性心绞痛或在不稳定性心绞痛或NQMINQMI患者中比较波立维和安慰剂的患者中比较波立维和安慰剂的随机分组、双盲、平行对照临床试验随机分组、双盲、平行对照临床试验所有患者服用阿司匹林所有患者服用阿司匹林 (75 (75325 mg)325 mg)国际性多中心试验国际性多中心试验 (28 (28个国家个国家) ) 样本量样

34、本量 12,50012,500例患者例患者中央随机化中央随机化1212个月治疗和随访个月治疗和随访 ( (至研究终止日至少至研究终止日至少3 3个月个月) )62入选条件入选条件必须符合所有下列条件必须符合所有下列条件: :1. 疑有急性冠脉综合征（ACS）而ST段抬高1 mm ) T波倒置 (2个相邻导联上 2 mm )超急性高尖的T波或或心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T 2 倍正常值上限 * 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄60岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选研究对象。但是，在最初3000例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的升高。CURE Study

35、 Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033204163排除标准排除标准具有下列任一情况：具有下列任一情况：年龄 21 岁既往中风致残 (严重的脑缺陷，如患者卧床不能活动或痴呆)既往颅内出血或出血性中风严重的合并疾病状态，以致预期生存12个月严重心力衰竭 (NYHA IV级)未经控制的高血压正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物 (包括噻氯匹啶或氯吡格雷) 或长期使用NSAIDs患者同时正在参加其它任何药物或设备的研究CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033204164排除标准排除标准 ( (续续

36、) )具有下列任一情况：具有下列任一情况：患者近3天内接受 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂既往患者参加过本研究近期患者接受 PTCA/支架或 CABG (随机分组前3个月内)可能怀孕而不采取有效的避孕措施的妇女因地理或社会因素实际不能参加研究临床表现为严重的血小板减少症或中性粒细胞减少症阿斯匹林不能耐受的病史存在氯吡格雷或阿斯匹林的反指症，包括高危出血患者CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033204165CURE CURE 主要终点主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生: : 心血管死亡心血管死

37、亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风 ( (缺血性缺血性, , 出血性出血性, , 或类型不能确定或类型不能确定) )下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生: : 心血管死亡心血管死亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风 ( (缺血性缺血性, , 出血性出血性, , 或类型不能确定或类型不能确定) ) 顽固性缺血顽固性缺血CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033204166CURE CURE 亚组研究亚组研究EPI-CUREEPI-CURE流行病学研究, 评价ACS的遗传和病理生理学机制以及危险因素PCI-CUREPCI-

38、CURE评价波立维对经PCI治疗的亚组患者临床转归的益处COAG-CURECOAG-CURE凝血标志物的亚组研究Millennium surveyMillennium survey（千禧调查）千禧调查）在各CURE研究中心，对每例不稳定性心绞痛和心肌梗死患者的 临床处理进行调查CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033204167CURECURE研究设计研究设计安慰剂安慰剂1 片每日一次(6250例患者)9月随访月随访12 月或最后随访月或最后随访3月随访月随访出院随访出院随访1 月随访月随访无无ST段抬高的急性冠段抬高的急性冠脉综合征

39、脉综合征RN N 12,50012,50028 28 个国家个国家双盲治疗双盲治疗312个月个月阿司匹林阿司匹林 75325 mg波立维波立维75 mg每日一次(6250例患者)阿司匹林阿司匹林 75325 mg第一天第一天6月随访月随访波立维波立维 300 mg 负荷剂量负荷剂量(不稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛或非非ST段抬高性段抬高性心肌梗死心肌梗死)R安慰剂负荷剂量安慰剂负荷剂量R=随机分组 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033204168CURECURE终点终点主要终点主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的

40、任一事件首次发生: : 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定)第二主要终点第二主要终点下列一组事件中的任一事件首次发生下列一组事件中的任一事件首次发生: : 心血管死亡 心肌梗死 中风 (缺血性, 出血性, 或类型不能确定) 顽固性缺血69CURECURE基线特征基线特征波立维 +单纯标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)年龄 (平均, 岁)64.264.2男性 (%) 61.3 61.7 女性 (%) 38.738.3不稳定性心绞痛 (%) 74.9 74.9 无ST段抬高的心肌梗死 (%) 25.1 25.1 心电图异常 (%) 93.793.9in

41、cluding ASAThe CURE Investigators. N Eng J Med August 200170CURECURE随机化分组后的合并用药随机化分组后的合并用药波立维 +单纯标准治疗标准治疗 (n=6259)(n=6303)阿司匹林 (%)99.999.9肝素/低分子肝素 (%)92.4 92.4 阻滞剂(%) 84.1 83.5 钙拮抗剂 (%) 49.8 48.7 ACE抑制剂(%) 61.9 61.5降脂药物 (%) 64.5 64.4包括阿斯匹林CCB, calcium channel blockersData on file71CURECURE主要疗效结果主要疗效

42、结果主要终点主要终点 (1)(1)The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file20% RRRp=0.00009n=12,562标准治疗标准治疗波立维波立维 + 标准治疗标准治疗复发缺血事件的病例复发缺血事件的病例%包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风72CURECURE主要疗效结果主要疗效结果主要终点主要终点 (2)(2)20% RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并获益在用药数小时内即可出现，并在在12月内持续增加月内持续增加0123456789101112随访月数随访月数复发缺血

43、事件的病例复发缺血事件的病例% *01014124862标准治疗标准治疗波立维波立维 + 标准治疗标准治疗The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风73CURECURE主要疗效结果主要疗效结果主要终点主要终点 (3)(3) 波立维+ 单纯 RRCI 标准治疗 标准治疗 (n=6259)（%） (n=6303)（%）主要终点 9.3 11.40.800.720.90*心血管死亡 5.1 5.5心肌梗死 5.2 6.7中风 1.2 1.4*p=0.00009包括阿斯匹林*心血管死亡

44、，心肌梗死，或中风The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file74CURECURE主要疗效终点主要疗效终点 第二主要终点第二主要终点波立维 +单纯 RRCI 标准治疗 标准治疗 （n=6259)（%） （n=6303)（%）第二主要终点16.518.8 0.860.790.94*难治性缺血 8.7 9.3 住院期间 1.4 2.0出院后 7.6 7.6严重缺血 2.8 3.8*p=0.0005 CV death, MI, stroke, refractory ischemiaincluding ASAThe CURE I

45、nvestigators. N Eng J Med August 2001Data on file75总体总体 12 56211.49.3ST 段变化段变化 +627514.311.5ST 段变化段变化 -62878.67.0入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高 +317613.010.9入选时心肌酶升高入选时心肌酶升高 -938610.98.8糖尿病糖尿病 +284016.714.2糖尿病糖尿病 -97229.97.9危险性危险性 低低41876.75.1 中中41859.46.5 高高418418.016.3随机化后血运重建随机化后血运重建 +457713.911.5随机化后血运重建随机化后血

46、运重建 -798510.08.1血运重建的病史血运重建的病史 + 224614.48.4血运重建的病史血运重建的病史 -1031610.79.5 %事件事件 患者特征患者特征 2N 单纯单纯 波立维波立维 + 标准治疗标准治疗 标准治疗标准治疗+ 存在的状况 - 不存在状况The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001重要亚组的主要转归重要亚组的主要转归包括阿司匹林76CURECURE安全性安全性 出血的定义出血的定义出血定义为出血定义为“ “ 重要的重要的”和和“ “ 轻微的轻微的”重要出血的定义如下重要出血的定义如下: :危及生命：危及生命：

47、致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少 5 g/dl，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要输血4个单位以上非危及生命：非危及生命：明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少2个单位轻微出血的定义：轻微出血的定义：任何其它导致研究用药中断的出血The CURE Investigators. N Eng J Med August 200177CURE CURE 安全性安全性出血副反应出血副反应波立维 +包括 包括ASA的 ASA的标准治疗（%） 单纯标准治疗（%） 主要出血 3.72.7* 危及生命2.2 1.8 (NS) 非危及生命1.5 0.9* 输血2.8 2.

48、2*The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file78CURECURE结论结论在超过在超过12,50012,500例不稳定性心绞痛和非例不稳定性心绞痛和非Q Q波性心肌梗死患者波性心肌梗死患者的的 CURE CURE 研究中研究中: :证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低2020 (p=0.00009)(p=0.00009)Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在曲线在用药后数小时即开始分离，并在1212个月的研个月的研究过程

49、中继续维持究过程中继续维持在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在在早期作用（数小时内），并且，在1212个月的整个研究期间个月的整个研究期间保持长期获益保持长期获益The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001Data on file79CURECURE临床意义临床意义CURE CURE 研究证实了下列有益作用研究证实了下列有益作用: : 在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上，及早开在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上，及早开 始应用波立维始应用波立维

50、对不稳定性心绞痛对不稳定性心绞痛/ /非非Q Q波性心肌梗死患者应长期波性心肌梗死患者应长期 应用波立维应用波立维波立维长期应用确能使缺血性事件相对危险度降低波立维长期应用确能使缺血性事件相对危险度降低2020 (p=0.00009)(p=0.00009)已经证实，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上应用波立已经证实，在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上应用波立维的总体安全性和耐受性良好维的总体安全性和耐受性良好The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file长达 12 个月*心血管死亡，心肌梗死和中风80PCI-CUREPC

51、I-CUREPCIPCICURECURE试验是一个前瞻性、随机双盲的研究。在试验是一个前瞻性、随机双盲的研究。在CURECURE试验中接受试验中接受PCIPCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组组 目的目的验证以下假说：对预防验证以下假说：对预防PCIPCI后第一个月内的重要缺血性事件后第一个月内的重要缺血性事件, ,标准标准治疗（包括阿司匹林）治疗（包括阿司匹林）+ +波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组林）组确

52、定确定PCIPCI后接受波立维长期治疗（长达后接受波立维长期治疗（长达1 1年）将获得额外的临床年）将获得额外的临床益处益处81PCI-CURE PCI-CURE 研究设计研究设计 The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001PCI82PCI-CURE PCI-CURE 研究示意图研究示意图按研究方案分析（pp） *治疗意向分析 （ITT）The CURE Investigators. Lancet August 200183PCI-CURE PCI-CURE 终点终点PCIPCI后后3030天内的下列终点联合天内的下列终点联合: : 心血管死

53、亡心血管死亡 心肌梗死心肌梗死 紧急的目标血管再次血运重建手术紧急的目标血管再次血运重建手术从从PCIPCI到随访结束后的下列终点联合到随访结束后的下列终点联合: : 心血管死亡心血管死亡 心肌梗死心肌梗死84PCI-CURE 总体长期结果从随机分组至随访结束时，心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.010040100200300400累积事件率累积事件率31% RRRp=0.002n=2658随访天数随访天数aba = 从随机分组至PCI的时间中位数 (10 天)b = PCI时间中位数后 30 天标准治疗标准治疗 波立维波立维+标准治疗标准治疗The CURE Investigators. Lancet August 2001至 12 个月 包括阿司匹林12.6%8.8%85PCI-CURE 长期结果从PCI至随访结束时 的事件数 波立维 + 单纯RRRp 值 标准治疗 标准治疗 (n=1313)% (n=1345)%PCI 至随访结束心血管死亡或心肌梗死 6.0 8.025%0.047PCI 至