Alport综合征

1、 Alport综合征又称为遗传性肾炎、家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。 Alport综合征(Alport syndrome,AS又称眼-耳-肾综合征)是以进行性血尿，肾功能不全为主，伴有耳聋和/或眼病变的一种遗传性疾病。男性比女性发病早且严重，可因肾功能衰竭而死亡。 1.11.1肾脏损害：进行性肾脏损害是本病最主要特点和首肾脏损害：进行性肾脏损害是本病最主要特点和首发症状。反复发作的肉眼发症状。反复发作的肉眼/ /镜下血尿，在非特异感染、劳镜下血尿，在非特异感染、劳累、妊娠后加重，继而出蛋白尿，有时可见红细胞管型尿。累、妊娠后加重，继而出蛋白尿，有时可见红细胞管型尿。随着病情发展出现肾功能不全、

2、高血压、贫血、高氨基酸随着病情发展出现肾功能不全、高血压、贫血、高氨基酸血症。大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。男患血症。大多数男性患者比女性肾损害发生早且严重。男患者者5 5岁前全部出现血尿，继而全部出现蛋白尿。岁前全部出现血尿，继而全部出现蛋白尿。2020岁前肾岁前肾功能恶化，进入慢性肾衰终末期的平均年龄为功能恶化，进入慢性肾衰终末期的平均年龄为2121岁，甚至岁，甚至有有9 9岁前出现肾功能衰竭者。岁前出现肾功能衰竭者。3030岁以后极少有肾功能正常岁以后极少有肾功能正常者。男患者开始出现高血压的平均年龄为者。男患者开始出现高血压的平均年龄为1515岁。女患者除岁。女患者除个别与男

3、患者发病时间、程度相近外，绝大多数女患者终个别与男患者发病时间、程度相近外，绝大多数女患者终生不出现症状。女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。女性生不出现症状。女性患者出现肾衰晚或不出现肾衰。女性9 9岁时岁时76%76%出现血尿出现血尿( (肉眼血尿肉眼血尿36%36%，镜下血尿，镜下血尿40%)40%)，2020岁前岁前全部出现镜下血尿，中年时高血压发生率约为全部出现镜下血尿，中年时高血压发生率约为1/31/3，肾功，肾功能不全发生率为能不全发生率为15%15%。1.21.2听力障碍：通常为双侧听力障碍：通常为双侧感音神经性感音神经性耳耳聋聋，也，也有单侧耳聋者。早期听力轻度下降，要作纯音测听

4、有单侧耳聋者。早期听力轻度下降，要作纯音测听才能发现。儿童期听力呈进行性下降，中年后听力才能发现。儿童期听力呈进行性下降，中年后听力损害基本稳定。即使听力损害较严重的患者也有残损害基本稳定。即使听力损害较严重的患者也有残余听力。高频听力损害为主，还有低频下降型和谷余听力。高频听力损害为主，还有低频下降型和谷型听力减退型。听力损害程度与肾损害程度有一定型听力减退型。听力损害程度与肾损害程度有一定的相关性，故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度。的相关性，故可以耳聋程度粗略评估肾脏损害程度。肾移植后听力有所提高，可能与尿毒症的缓解有关。肾移植后听力有所提高，可能与尿毒症的缓解有关。听力损害男性也比女性

5、严重：男性患者听力损害男性也比女性严重：男性患者1111岁时已有岁时已有83%83%出现听力损害，语言频率范围内听力平均值为出现听力损害，语言频率范围内听力平均值为66 dB66 dB，而女性在中年时只有，而女性在中年时只有57%57%出现明显听力下降，出现明显听力下降，语言频率范围内听力损失平均值语言频率范围内听力损失平均值50 dB50 dB。1.31.3眼病变：多在肾功能不全后出现，儿童期极少出现眼眼病变：多在肾功能不全后出现，儿童期极少出现眼部异常，迄今报道出现眼征最小年龄为部异常，迄今报道出现眼征最小年龄为1313岁岁1 1。ASAS眼部异眼部异常表现有：常表现有：前锥形晶体，黄斑周

6、围微粒，黄斑周边融合斑前锥形晶体，黄斑周围微粒，黄斑周边融合斑，晶体浑浊，白内障，近视，斜视，眼球震颤，圆锥型角膜，晶体浑浊，白内障，近视，斜视，眼球震颤，圆锥型角膜，球形晶体，角膜色素沉着，青光眼，中央性视网膜脉络膜炎，球形晶体，角膜色素沉着，青光眼，中央性视网膜脉络膜炎，视网膜形成不全，视网膜剥离，巩膜炎，黄斑中心凹反射消视网膜形成不全，视网膜剥离，巩膜炎，黄斑中心凹反射消失。前三个眼征为失。前三个眼征为ASAS特异性表现，称为特异性表现，称为ASAS眼部三联征眼部三联征。其中。其中前锥形晶体都合并进行性肾功能不全。黄斑微粒比较少见。前锥形晶体都合并进行性肾功能不全。黄斑微粒比较少见。耳聋

7、一般在眼病变之前出现，肾炎合并眼病变而无听力损害耳聋一般在眼病变之前出现，肾炎合并眼病变而无听力损害者极罕见者极罕见。1.4 1.4 与与ASAS有关的其他器官病变有：食管、气管支气管、有关的其他器官病变有：食管、气管支气管、生殖器的平滑肌瘤病；巨大血小板减少性紫癜；抗甲状生殖器的平滑肌瘤病；巨大血小板减少性紫癜；抗甲状腺抗体，甲状腺机能低下；多发性神经炎，大脑机能障碍，腺抗体，甲状腺机能低下；多发性神经炎，大脑机能障碍，进行性神经性腓肠肌萎缩；高氨基酸血症，高氨基酸尿症。进行性神经性腓肠肌萎缩；高氨基酸血症，高氨基酸尿症。光光镜镜：1010岁以下患儿或疾病早期肾脏基本正常。随着病变发展可出现

8、一些不特异的表现：肾岁以下患儿或疾病早期肾脏基本正常。随着病变发展可出现一些不特异的表现：肾小球局灶性节段性系膜增生，节段硬化，甚至废用；肾小管萎缩；肾间质淋巴细胞、浆细胞小球局灶性节段性系膜增生，节段硬化，甚至废用；肾小管萎缩；肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润，出现泡沫细胞，间质纤维化，偶可发现肾小球毛细血管壁增厚。免疫荧光：结果通常浸润，出现泡沫细胞，间质纤维化，偶可发现肾小球毛细血管壁增厚。免疫荧光：结果通常阴性。用阴性。用GoodpastureGoodpasture综合征患者的抗综合征患者的抗GBMGBM血清或血清或GoodpastureGoodpasture综合征抗原决定簇的单克隆抗综合征

9、抗原决定簇的单克隆抗体体(MCA-P1)(MCA-P1)不能结合到不能结合到AS(AS(强制性脊柱炎强制性脊柱炎) )的的GBMGBM上，甚至用上，甚至用ASAS肾衰后肾移植发生移植肾抗肾衰后肾移植发生移植肾抗GBMGBM肾炎患者的血清也不能与肾炎患者的血清也不能与ASAS的的GBMGBM结合。此血清能与正常人结合。此血清能与正常人GBMGBM结合。男性结合。男性ASAS患者患者GBMGBM完全不完全不着色，女性患者则着色很浅或节段性着色。着色，女性患者则着色很浅或节段性着色。ASAS患者患者GBMGBM还缺乏淀粉样还缺乏淀粉样P P物质，原因不清物质，原因不清。ASAS皮肤切片免疫荧光皮肤切

10、片免疫荧光检查显示男性检查显示男性ASAS患者表皮基底膜完全不着色，女患者表皮基底膜节段性患者表皮基底膜完全不着色，女患者表皮基底膜节段性着色，与着色，与GBMGBM染色结果相同，故皮肤免疫荧光检查有助染色结果相同，故皮肤免疫荧光检查有助ASAS诊断。但最近发现一名日本诊断。但最近发现一名日本ASAS患者患者皮肤对皮肤对33、44、55抗体结合力正常，但抗体结合力正常，但GBMGBM与三个抗体均不能结合。可见皮肤免疫荧光有与三个抗体均不能结合。可见皮肤免疫荧光有其局限性。电镜：一些区域其局限性。电镜：一些区域GBMGBM变薄，儿童较明显，主要是紧张带变薄；另一些区域紧张带变薄，儿童较明显，主要

11、是紧张带变薄；另一些区域紧张带增厚并纵向劈裂分层交织成网，网眼中含有致密颗粒。病变的增厚并纵向劈裂分层交织成网，网眼中含有致密颗粒。病变的GBMGBM呈节段性，变薄、增厚的呈节段性，变薄、增厚的G GBMBM与正常与正常GBMGBM相间，儿童和女患者尤其如此。连续肾活检可以发现病变逐步进展，节段性相间，儿童和女患者尤其如此。连续肾活检可以发现病变逐步进展，节段性GBMGBM增厚劈裂并非增厚劈裂并非ASAS特有，原发性肾小球肾炎也有类似表现，但其病变局限。广泛的特有，原发性肾小球肾炎也有类似表现，但其病变局限。广泛的GBMGBM增厚劈增厚劈裂交织成网，网眼中含有致密颗粒现象是裂交织成网，网眼中含

12、有致密颗粒现象是ASAS的特征性表现的特征性表现。电镜电镜观察发现螺旋神经节血管基底膜和晶状囊基底膜呈多层性损害，与肾基底膜病变一致观察发现螺旋神经节血管基底膜和晶状囊基底膜呈多层性损害，与肾基底膜病变一致。目前目前仍认为仍认为GBMGBM出现弥漫性增厚、撕裂为诊断出现弥漫性增厚、撕裂为诊断AlportAlport综合征的病理依据，其他病理变化如综合征的病理依据，其他病理变化如GBMGBM变薄等则要结合家族史、变薄等则要结合家族史、GBMGBM中中型胶原型胶原a a链的表达以及遗传学信息予以诊断，尤其要与薄基链的表达以及遗传学信息予以诊断，尤其要与薄基底膜肾病鉴别。底膜肾病鉴别。基底膜基底膜病

13、变是病变是ASAS的病理学基础。的病理学基础。型胶原型胶原是构成基底膜的主要成分。其分子由是构成基底膜的主要成分。其分子由3 3条条肽链组成，目前发现肽链组成，目前发现肽链有肽链有6 6种，其中种，其中1 1、22广泛分布于各种基底膜，广泛分布于各种基底膜，33、44、55、66则局限分布于则局限分布于GBMGBM、前晶状体膜、前晶状体膜、视网膜、内耳基底膜，与视网膜、内耳基底膜，与ASAS病变部位一致。病变部位一致。COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5、COL4A6 COL4A6 基因突基因突变导致变导致型胶原形成异常，出现相应的临型胶原形成异常，出现

14、相应的临床表现。床表现。ASAS尚无统一的诊断标准。尚无统一的诊断标准。19881988年年FlinterFlinter提出提出ASAS四条诊断标准即四条诊断标准即血尿和血尿和/ /或慢性肾功能衰竭家族史阳性；电镜下或慢性肾功能衰竭家族史阳性；电镜下GBMGBM典型表典型表现；典型的眼部病变：前锥形晶体，黄斑微粒；高频感音现；典型的眼部病变：前锥形晶体，黄斑微粒；高频感音神经性耳聋。神经性耳聋。4 4条中符合条中符合3 3条可以诊断条可以诊断1 1。19961996年年GregoryGregory又提又提出出包括包括COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5基

15、因检测的基因检测的1010条诊断标准，认条诊断标准，认为符合为符合4 4条时可获诊断条时可获诊断。综合以上意见，。综合以上意见，ASAS诊断时须详细询问家诊断时须详细询问家族史并作必要的肾脏、听力、眼科检查，以防漏诊族史并作必要的肾脏、听力、眼科检查，以防漏诊。通过通过COL4A3COL4A3、COL4A4COL4A4、COL4A5COL4A5、COL4A6COL4A6基因检查为基因检查为XDXD和和ARAR的的ASAS基因诊断提供了直接证据。基因诊断提供了直接证据。COL4A3-6COL4A3-6基因诊断已用于检测致病基因诊断已用于检测致病基因携带者，对遗传咨询具有指导意义。在产前诊断中已有

16、初基因携带者，对遗传咨询具有指导意义。在产前诊断中已有初步应用，对优生优育起到了步应用，对优生优育起到了积极积极作用。作用。需与需与ASAS进行鉴别诊断的疾病有：良性家族性血尿，局灶性肾炎，进行鉴别诊断的疾病有：良性家族性血尿，局灶性肾炎，慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，甲慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，甲- -髌综合征，髌综合征，FabryFabry综合征，综合征，家族性间质性肾炎，多囊肾等。家族性间质性肾炎，多囊肾等。目前目前尚无有效治疗方法，只能对症处理。避免感尚无有效治疗方法，只能对症处理。避免感染劳累，对仅有尿异常的无症状者，无需特殊处染劳累，对仅有尿异常的无症状者，无需特殊处理；当肾损

17、害类似慢性肾炎则按一般肾炎治疗。理；当肾损害类似慢性肾炎则按一般肾炎治疗。有继发尿路感染应积极抗感染，晚期肾衰需进行有继发尿路感染应积极抗感染，晚期肾衰需进行血液透析，有条件者施行肾移植。约有血液透析，有条件者施行肾移植。约有5%5%男性男性ASAS患者发生抗移植肾基底膜肾炎而排异。感音神经患者发生抗移植肾基底膜肾炎而排异。感音神经性耳聋交流困难时可佩戴助听器，前锥形晶体视性耳聋交流困难时可佩戴助听器，前锥形晶体视力损害严重或白内障者可行人工晶体植入术。力损害严重或白内障者可行人工晶体植入术。目前目前ASAS成为施行基因治疗研究的热点。因为：成为施行基因治疗研究的热点。因为：ASAS主要为肾损

18、害，耳眼病变出现少且不致命。基因治主要为肾损害，耳眼病变出现少且不致命。基因治疗可直接指向肾；肾有自己独立的循环系统，容疗可直接指向肾；肾有自己独立的循环系统，容易成为基因转移的靶器官；易成为基因转移的靶器官；型胶原转化缓慢，型胶原转化缓慢，半衰期在半衰期在1 1年以上。故对年以上。故对ASAS施行体细胞基因治疗无施行体细胞基因治疗无论从理论上还是实践上都是可行的。将一个正常论从理论上还是实践上都是可行的。将一个正常COL4COL4基因转入肾小球细胞使其产生正常的基因转入肾小球细胞使其产生正常的型胶原型胶原可以纠正或至少短期纠正异常的可以纠正或至少短期纠正异常的GBMGBM型胶原。科型胶原。科学家已在学家已在XDXD的的ASAS动物模型动物模型SamoyedSamoyed狗身上通过肾灌狗身上通过肾灌注将一个高效的报告基因转入