[4+2]钯催化不对称

1、不对称4+2环加成反应赵国锋1、4+2环加成反应的历史2、不对称钯催化的4+2环加成反应的进展3、最新的不对称催化4+2环加成反应 19世纪二十年代德国化学家Kurt Alder和Otto Diels在研究双烯化合物的合成时，意外的得到了4+2环加成产物的六元环，但是很遗憾，此后的很长一段时间里这个反应并没有引起广大化学家的关注。直到1945年也就是Diels-Alder反应发现的15年后，Alder发表了一片关于二烯体合成的综述。从此Diels-Alder反应的价值才得以重视。到上世纪五六十年代，众多应用Diels-Alder反应合成天然产物的例子相继被报道。鉴于Kurt Alder和Ott

2、o Diels的这一特殊贡献，他们被授予1950年的诺贝尔化学奖。一、4+2反应的最初发现反应的最初发现二、二、4+2反应的研究进展反应的研究进展 经过将近一个世纪的发展，目前Diels-Alder反应(即4+2环加成反应)已成为有机化学研究的一个重要领域。多种类型的Diels-Alder反应相继被报道:热促进的D-A反应，压力促进的D-A反应，Lewis acid催化的D-A反应，金属催化的D-A反应，酶催化的D-A反应以及有机小分子催化的D-A反应等Catalytic Asymmetric Diels-Alder Reactions Henri B. Kagan and Olhrier R

3、iantChem. Rev. 1992. 92, 1007-1019 手性催化D-A反应研究领域是在十九世纪70年代以后才迅速发展的。手性催化D-A反应的可以追溯到1979年。 KENJI KOGA 发表了一篇Asymmetric Diels-Alder Reaction Catalysed by Chiral Alkoxyaluminiurn Dichloride。从此就没有进一步的报告关于4+2环加成手性催化的报道。直到1987年这个作者有发表了一篇e.e.值57%的关于铝的醇化的不对称催化反应。 J.C.S. CHEM. COMM., 1979 Koga, K. Tetrahedron

4、Lett. 1987,28, 5687. EtAlCl2 -78 CH2Cl2.随后，他通过调整反应温度，反应时间，和加入催化剂的量筛除反应的条件。以达到最好的e.e.值。从38%的e.e.值提高到了73%.Koga, K. Tetrahedron Lett. 1987,28, 5687. 在这段时间中其中也有很多人致力于4+2不对称催化的研究。1979年报道了首例 Lewis 酸催化剂用于催化42环加成反应, 从此大量的 Lewis 酸催化剂成功用于催化不对称 Diels-Alder 反应. Lewis 酸催化的42环加成反应的条件要温和得多, 可在较低的温度下进行, 且表现出较好的立体选择

5、性和区域选择性.例如, 铝 、钛、硅 、锌、硼、镁 等的衍生物, 过渡金属催化剂也受到广泛地关注, 这其中包括, 铜 、铬 、铁 、钌 、铑 、钴 和原子序数在 5771 之间的稀土金属元素. 近年来钯催化不对称 Diels-Alder 反应得到了迅速的增加, 无论是立体选择性还是区域选择性都展现了极好的催化活性. 而且钯催化的42环加成反应,条件一般不太苛刻, 所用的催化剂都比较易得, 多数反应不需要隔绝空气, 仅有部分需氮气或氩气保护. 另外,反应温度不高, 加热回流即可, 有的甚至在室温下搅拌即可反应. 反应时间一般在 10 h 以内, 反应最快的只需数分钟. 二烯体的取代基对钯催化42

6、环加成反应的影响 2007 年, Kuwano 等报道了在 DMSO 中以 DPPE（双二苯基磷乙烷）为配体, Pd( 3 -C 3 H 5 )Cp 催化 1b1e 与丙烯酸甲酯的42环加成反应。entryR (1)product (3)ratiobyield (%)c14-MeO (1b)3h, 3h60:404224-Me (1c)3i, 3i54:467233-Ph (1d)3j, 3j55:459244,6-Me2 (1e)3k, 3k60:4051J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129 , 3802-3803 亲双烯体的取代基对钯催化42环加成反应的影响 1998 年

7、, Kumar 等报道了钯催化 1-(2-丙炔氧基)-2,4-己二烯在 50 下,氩气保护, 四氢呋喃(THF)作溶剂, 三苯基膦(PPh 3 )作配体, 发生分子内的42环加成反应, 产率达 87%. 而不加催化剂时, 即使加热到 120 , 反应 24 h, 转化率仅为 20%. 在相同条件下钯催化化合物进行环加成反应15min, 得到产物10,产率可达 89%。Kumar, K.; Jolly, R. S. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3047. 2001年E.J.Corey 报道了手性（S）-BINOL-Ti (IV)（联苯萘酚）做为路易斯酸催化剂，剂，以1

8、,4-quinone monoketals（ 1,4-醌单缩酮）作为亲二烯体的不对称Diels-Alder反应，获得了最高达97%的产率，98% e。值，以及较好的非对应选择性(endolexo ratios 99:1) .但是当异戊二烯d作为底物时，区域选择性问题并没有解决(53:47)。起初作者认为是由于在 endo(内型)型过渡态中缩酮中p一碳上的甲基与异戊二烯的甲基位阻所致，但是他们通过更换底物1,4一二醒单缩酮上的取代基，发现这一推测并不成立。这个反应中不加入除水分子筛，会大大降低反应的效率。区域选择性问题仍然是一个巨大的挑战。Org. Lett., Vol. 3, No. 10,

9、2001Y:94%,ee,98% 日本东京大学Shuichi等在1999年报道了以不同BINOP和钯的配合物催下环戊二烯与，一不饱和碳基化合物11的不对称Diels-Alder反应。重点研究了不同的配体对反应催化活性的影响。发现其中以Pd(S-BINAP)(PhCN)2(BF4):的催化效果最好，当11a作为底物时，生成endo一型产物(Y=95%, ee = 99%)，取得很好的结果。 2002年,Nakano等报道了手性S-P型配体POT的钯配合物催化1,3-环戊二烯与亲二烯体的42环加成反应.当R为H时,产物的产率为92%,ee值为93% (2R),endo/exo比值为91:9;在相同

10、的条件下,当R为CO2Et时,反应的产率和选择性均下降,产率为 61%,ee值为86%且构型为2S,endo/exo比值仅为7525. J. Org. Chem. Vol. 67, No. 14, 2002 2008 年, Wang Chao等在研究钯催化不对称脱羧42环加成反应时, 报道了当亲双烯体上的取代基Y 拉电子能力加强时,ee值随之升高.p-CO 2 Me 给出 ee值为 92%, p-NO2更是给出 99%的 ee 值.J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 J. AM.

11、 CHEM. SOC. 2008, 130, 81188119 不过, 当亲双烯体上连有强给电子基团时(如Y 为 p-MeOC 6 H 4 CH(CN) 2 ), 分子内的环化反应却占主导 . 显然, 此时分子内的42环加成反应与分子间的环化反应是相互竞争的配体对钯催化配体对钯催化42环加成反应的影响环加成反应的影响 1998年, Oi 等报道了多种手性配体的钯配合物催化,-不饱和羰基化合物31和1,3-环戊二烯的42环加成反应. 其中配合物 Pd(S-BI-NAP)(PhCN) 2 (BF 4 ) 2 催化活性最高, 如31a与1,3-环戊二烯(12)反应给出内型加成产物32a, 其产率为9

12、5%, 对映选择性为 99% ee.Tetrahedron Lett. 1998, 39,6253. 2000 年, Murakami 等报道多种二茂铁衍生物手性单膦配体的钯配合物, 在较温和条件下实现了不活泼的底物乙烯基累积二烯与 1,3-丁二烯的42环加成反应, 给出较好的产率和对映选择性, 产率达90%, ee值达83%; 此外, 随着配体上拉电子基团拉电子能力增强, 对映选择性相应增. 特别是配体上磷原子连有两个 3,5-二(三氟甲基)苯基时, 反应的对映选择性最好(83%ee).Chem. Commun., 2000, 22932294Chem. Commun., 2000, 229

13、32294 1999年Oi 等首次报道了以 BINAP-钯和铂配合物为手性催化剂催化等非活性的 1,3-丁二烯分别与苯基乙二醛和乙醛酸酯的氧杂42环加成反应。J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 J. Org. Chem., Vol. 64, No. 23, 1999 早期的不对称42环加成反应主要是使用手性反应底物来实现不对称诱导.这类反应一般分为手性亲双烯体、手性双烯体和双不对称42环加成反应.常见的手性亲双烯体有三种类型, 即 I 型、II 型、III 型. I 型亲双烯体属于手性丙烯酸酯类化合物;II 型手性亲双烯体为丙烯酮(醛)类化合物; III

14、型手性亲双烯体是丙烯酰胺类化合物。 Tefsit Bekele等在2005年首次报道了金鸡纳碱衍生物催化的酰氯与邻苯醌衍生物的不对称4+2环加成反应。在这个体系中，酞氯在碱的作用下烯醇化作为环加成反应的亲双烯体参与反应。产物经过醇解，硝酸铈铵氧化等操作，得到一系列手性-羟基酸的衍生物。J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128 , 1810-1811 2007年Wang等首次报道了金鸡纳碱双功能催化剂催化的2-毗喃酮与不饱和酮的不对称4+2环加成反应。 在这个D-A反应中利用此双功能催化剂与两个底物之间形

15、成的氢键，提高双烯体HOMO的能量，同时降低亲双烯体LUMO的能量。同时能够很好的控制反应的立体选择性。 由于毗喃酮作为缺电子双烯，很难作为4+2环加成反应的底物而参与反应。他们发现了一种高选择性催化的2一口比喃酮参与的D-A反应。且这是首次报道的关于有机小分子作为酸碱双功能催化剂催化D-A反应的例子 J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365 接下来该小组在2008年又报道了金鸡纳碱催化的简单，一不饱和酮与2-吡喃酮的Diels-Alder反应。在这个体系当中，奎宁胺(或其假对映异构

16、体)作为催化剂，三氟乙酸作为共催化剂取得很好的结果。共催化剂三氟乙酸对于选择性必不可少(只有催化剂时ee值由89%会降为3%)，但是该催化体系并不适合于催化富电子二烯(如环戊二烯等)与不饱和酮的反应，在当时这是对传统D-A反应的一个挑战。J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 6364-6365J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 2422-2423王鹏飞利用金鸡纳生物碱派生的催化剂以丙二烯酮类和2,3-二氧代吡咯烷衍生物作为底物合成4H-吡喃衍生物第一个不对称胺-催化环状结构采用

17、丙二烯酮为底物。J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294J. Org. Chem. 2015, 80, 72887294 卢一新用连烯和酮酯通过4+2磷催化反应合成高对映选择性的，不饱和的3，4-二氢吡喃J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5457entrycat.solventyield (%)bee (%)c1Ph2PMeCHCl35823aCHCl3751233bCHCl360643cCHCl3875053dCHCl3501163eCHCl385773fCHCl3842484a

18、CHCl3885994bCHCl38549104cCHCl38454114dCHCl38395124eCHCl38399134etoluene8499144exylene8599154eTHF164eether9599174eCH2Cl27398184eEtOAc8098entryR1/R2 (2)5yield (%)bee (%)cPh/Me (2a)5a9599Ph/Et (2b)5b9299Ph/i-Pr (2c)5c7199Ph/Bn (2d)5d83993-BrC6H4/Et (2e)5e95994-ClC6H4/Et (2f)5f92992-ClC6H4/Et (2g)5g87992-MeC6H4/Et (2h)5h8699.63-MeC6H4/Et (2i)5i87994-MeC6H4/Et (2j)5j8799.84-FCC6H4/Et (2k)5k9499.54-MeOC6H4/Et (2l)