药物研发与毒性筛选(20151130)

1、TelTel3994309213922746546 39943092E-mail: Benefit / Risk药理学药理学发现和识别发现和识别外源性毒物外源性毒物的的“潜在危潜在危害害”的的“证证据据”探讨作用原探讨作用原理，为解毒理，为解毒和安全使用和安全使用提供提供“理论理论基础基础”系统的毒系统的毒性研究，性研究，明确安全明确安全性范围。性范围。评价评价危险度评估和管危险度评估和管理理法规法规及措施的及措施的制订。制订。毒性试验毒性试验外源毒物的识别外源毒物的识别剂量反应建模与外推建模剂量反应建模与外推建模风险背景风险背景人群数据和暴露数据人群数据和暴露数据

2、vStrategy and Implementation Plan for Advancing Regulatory Science for Medicinal Products开展安全性评价新方法研究：特别是基于生物标记物的开展安全性评价新方法研究：特别是基于生物标记物的评价技术。例如，将细胞、基因芯片、蛋白质组学和代评价技术。例如，将细胞、基因芯片、蛋白质组学和代谢组学数据与动物实验、临床研究整合。谢组学数据与动物实验、临床研究整合。体外实验以及计算机辅助建模方法的研究体外实验以及计算机辅助建模方法的研究细胞株、遗传工程改造的生物组织模型等方法的开发细胞株、遗传工程改造的生物组织模型等方法

3、的开发（Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)QSAR， in silico toxicology（Preclinical Lead Optimization Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)Technologies, PLOTs)1)1)、一般毒性、一般毒性ADME/T模型及药物相互作用模型模型及药物相互作用模型(CYP450s、Pgp、Caco-2、Cocktail)心脏毒性筛选试验心脏毒性筛选试验肾脏毒性肾脏毒性 2)、遗传毒性、遗传毒性(Mouse Lymp

4、homa Assay, MLA)3)、生殖毒性、生殖毒性4)4)、局部毒性、局部毒性成像技术的应用成像技术的应用MRI =MRI =磁共振成像磁共振成像; CT =; CT =电脑断层扫描电脑断层扫描; USG = ; USG = 超声波扫描术超声波扫描术y; MRSI =y; MRSI =磁共振波磁共振波谱成像谱成像; PET =; PET =正电子成像术正电子成像术; SPECT =; SPECT =单光子发射计算机断层扫描单光子发射计算机断层扫描; IR = ; IR = 红外红外; ; fPET = fPET = 功能性正电子成像术功能性正电子成像术; fMRI =; fMRI =功能

5、性磁共振成像功能性磁共振成像; OI = ; OI = 光学成像光学成像QSAR， in silico toxicology 药物早期虚拟筛选程序药物早期虚拟筛选程序虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构计算机辅助药物毒性筛选模型计算机辅助药物毒性筛选模型P450酶酶抑制剂与抑制剂与P450s的的相互作用模型相互作用模型分子对接和分子对接和动力学模拟动力学模拟结合自由能结合自由能预测预测化合物的构效关系模型化合物的构效关系模型化合物的结构和活性（毒性）化合物的结构和活性（毒性）计算机辅助药物毒性筛选模型计算机辅助药物毒性筛选模型

6、vDILIsim - drug induced liver injury (DILI)Tox Effects in Drug DesignTox EffectAcute (LD50)Organ-specific effectsMutagenicityReproductive effectsCarcinogenicityProgramsTopkat, AB/LD50AB/Tox* (next version)Many programs, AB/ToxMany programs, AB/Tox*Many programs, AB/Tox* 转基因和基因敲除动物模型：肝毒性转基因和基因敲除动物模型：肝毒性转基因和基因敲除动物模型：致癌试验转基因和基因敲除动物模型：致癌试验v通过分析基因、蛋白质表达和代谢成分的差异，可以预测通过分析基因、蛋白质表达和代谢成分的差异，可以预测出新药的毒作用机制和潜在的毒作用靶器官；弥补物种间出新药的毒作用机制和潜在的毒作用靶器官；弥补物种间差异，更好地预测药物对人体的毒性和毒作用机制。差异，更好地预测药物对人体的毒性和毒作用机制。v基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、选择理想的观察指标。择更为合适的动物模型、选择理想的观察指标。v探究药物的毒性作用机制、作用靶点，