免疫学第九章免疫调节续

1、免疫学第九章免疫调节续l要求要求l掌握免疫耐受、低掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念高带耐受的概念l掌握免疫耐受形成的主要机制、掌握免疫耐受形成的主要机制、l T、B细胞耐受的不同点。细胞耐受的不同点。l熟悉免疫耐受形成的条件熟悉免疫耐受形成的条件l熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）熟悉免疫耐受性的生物学意义（临床）l免疫耐受：免疫耐受：l机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。状态。l免疫耐受也称为负免疫应答。免疫耐受也称为负免疫应答。l诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。区分：区分：l免疫缺陷：免疫缺陷：遗

2、传或疾病等因素遗传或疾病等因素 非特异性非特异性l免疫抑制：免疫抑制：使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 非特异性非特异性免疫耐受免疫缺陷、抑制产生原因细胞系消失或不活化Ts细胞的抑制作用免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍产生条件可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用特异性高无持续性长期，一时性或终生一时性临床应用实验治疗阶段已应用于变态反应，自身免疫病和移植合并症无感染与肿瘤 第一节第一节 免疫耐受现象免疫耐受现象l一、天然免疫耐受现象一、天然免疫耐受现象l机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自身耐机体对自身组织成

3、分不发生免疫应答，也即自身耐受性。受性。l在一定条件下免疫系统也可对在一定条件下免疫系统也可对“非己非己”抗原产生免抗原产生免疫耐受性。疫耐受性。如：一对异卵双生小牛（如：一对异卵双生小牛（胚胎期共一个胎盘）胚胎期共一个胎盘）双方均为血型嵌合体双方均为血型嵌合体不发生移植排斥反应不发生移植排斥反应相互进行皮肤移植相互进行皮肤移植l（可用克隆选择学说解释）（可用克隆选择学说解释）异卵双胎牛，胎盘融合异卵双胎牛，胎盘融合 红细胞嵌合体红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥出生后皮肤移植不排斥l二、获得性免疫耐受现象二、获得性免疫耐受现象l1. 胚胎期致耐胚胎期致耐 子代子代A系白鼠系白鼠8周龄后周龄后

4、B系黑鼠的脾细胞系黑鼠的脾细胞A系白鼠的胚胎内系白鼠的胚胎内可接受可接受B系黑鼠的皮肤移植系黑鼠的皮肤移植l2.成年期致耐成年期致耐l反复注射各种剂量的反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠成年小鼠l BSA+弗氏完全佐剂弗氏完全佐剂 l 不出现对不出现对BSA的抗体应答的抗体应答l实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新生期明显困难。期和新生期明显困难。l第二节第二节 免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件l一、抗原一、抗原l（一）性质（一）性质 l遗传背景接近或分子量小的抗原遗传背景接近或分子量小的抗原l 致耐能力强致耐能力强l可溶性抗原、非聚合

5、的单体蛋白质可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质l 常为致耐原常为致耐原抗原类型抗原类型蛋白单体蛋白单体不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B细胞不产生抗体细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体细胞产生抗体l（二）剂量（二）剂量l过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。lTI-Ag 需高剂量才能诱导耐受；需高剂量才能诱导耐受；lTD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量和高剂量均可诱导耐受。l低剂量低剂量 低区带耐受低区带耐受 仅使仅使T细胞耐受细胞耐受l高剂量高剂量 高区带耐受高区带耐受 T、B细胞均致耐受细胞

6、均致耐受 抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活T及及B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导Ts细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量抗原剂量l（三）入体途径（三）入体途径l口服或静脉注入易致耐受。口服或静脉注入易致耐受。l耐受分离：口服抗原引起局部免疫应答，却导致耐受分离：口服抗原引起局部免疫应答，却导致全身免疫耐受。全身免疫耐受。l易致耐顺序：静脉易致耐顺序：静脉腹腔腹腔皮下及肌肉注射皮下及肌肉注射 l辅以佐剂不易引起免疫耐受辅以佐剂不易引起免疫耐受l低剂量抗原长期在体内易致耐。低剂量抗原长期在体内易致耐。l二、机体二、机体l（一）（

7、一） 种系种系l灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期l小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功l（二）（二） 免疫系统状态免疫系统状态l免疫系统发育不成熟的个体易致耐。免疫系统发育不成熟的个体易致耐。l免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受l单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受，单独应用抗原难以诱导健康成年个体产生耐受， 联合用药（与联合用药（与免疫抑制剂免疫抑制剂）才能使诱导耐受成为可能。才能使诱导耐受成为可能。l第三节第三节 免疫耐受的细胞学基础及免疫耐受的

8、细胞学基础及形成机制形成机制l一、免疫耐受的细胞学基础一、免疫耐受的细胞学基础lT细胞和细胞和/或或B细胞对某种抗原物质形成了免疫耐细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性，受性，l可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，即不可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态，即不能产生抗体。能产生抗体。l活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量的活试管：将新生小鼠摘除胸腺，再用亚致死量的X射射线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞，使之成为线照射以杀灭一切具有免疫功能的淋巴细胞，使之成为无免疫功能小鼠无免疫功能小鼠。l实验：实验： 注射多聚注射多聚HGG 注射多聚注射多聚TGGl活试管活试管 细胞组合细胞组合 抗

9、多聚抗多聚HGG 抗多聚抗多聚TGGl 1 Tt +Bt - +l 2 Tt +Bn - +l 3 Tn +Bt - ( (短）短） +l 4 Tn +Bn + +l注解：注解：l1.大剂量单体大剂量单体HGG致高区带耐受，小鼠处死后的胸腺致高区带耐受，小鼠处死后的胸腺细胞（细胞（Tt）和骨髓细胞（和骨髓细胞（Bt）。）。l2.同系正常小鼠的胸腺小鼠（同系正常小鼠的胸腺小鼠（Tn）和骨髓细胞和骨髓细胞（Bn）。）。l3.TGG为火鸡丙种球蛋白。为火鸡丙种球蛋白。l此实验证明：免疫耐受有特异性，此实验证明：免疫耐受有特异性，T、B细胞在形成免细胞在形成免疫耐受中起作用。疫耐受中起作用。lT细胞比

10、细胞比B细胞更易致免疫耐受。细胞更易致免疫耐受。 TBlT、B细胞免疫耐受性比较细胞免疫耐受性比较 T细胞细胞 B细胞细胞 l耐受形成耐受形成 较易较易 较难较难l抗原抗原 TDAg TDAg（高剂量）高剂量）l （ 低、高剂量）低、高剂量） TI-Ag（高剂量）高剂量）l诱导期诱导期 较短（较短（12天）天） 较长（数十天）维持较长（数十天）维持时间时间 较长（数月）较长（数月） 较短（数周）较短（数周）二、免疫耐受形成的机制二、免疫耐受形成的机制（一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受1.T细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受 克隆排除及克隆丢失克隆排除及克隆丢失(clone deletion)

11、l对某一种特定的抗原对某一种特定的抗原 起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失 lT细胞的细胞的“克隆排除克隆排除”主要见于胚胎期主要见于胚胎期l 中枢免疫器官胸腺或骨髓的中枢免疫器官胸腺或骨髓的“阴性选择阴性选择”l 形成自身耐受形成自身耐受2.B细胞中枢免疫耐受细胞中枢免疫耐受（1）克隆排除（克隆排除（ clone deletion骨髓中膜结合型抗原骨髓中膜结合型抗原）：l未成熟未成熟B细胞细胞接触接触自身抗原自身抗原 BCR（mIg)交联交联 发生抑发生抑制信号制信号 阻止分化为成熟阻止分化为成熟B细胞细胞（2）克隆无能）克隆无能(clone anergy 可溶

12、性抗原可溶性抗原) l未成熟未成熟B细胞细胞接触接触可溶性抗原可溶性抗原 发生抑制信号发生抑制信号 阻断阻断IgM进一步表达在表面，从而使进一步表达在表面，从而使B细胞不能被激细胞不能被激活。活。（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受1.T细胞外周耐受细胞外周耐受 克隆无能和克隆忽视克隆无能和克隆忽视 （1）克隆无能）克隆无能l缺少第二活化信号（主要缺乏缺少第二活化信号（主要缺乏B7和和CD40），），T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态。态。（2）克隆忽视）克隆忽视（immunological ignorance） 体内某些自身抗原浓度不足以诱导体内某些

13、自身抗原浓度不足以诱导T细细胞耐受，但高浓度足以活化效应胞耐受，但高浓度足以活化效应T细胞，细胞，而有致自身免疫病的危险，这种相应组织而有致自身免疫病的危险，这种相应组织特异性抗原与自身反应性特异性抗原与自身反应性T细胞并存状态细胞并存状态称免疫忽视称免疫忽视（3）免疫豁免）免疫豁免(immunity privilege) 自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖自身抗原位于免疫豁免部位，由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细和免疫屏障的存在，自身反应性淋巴细胞不能接触它们。胞不能接触它们。（4）抑制性抑制性T T细胞的作用细胞的作用l Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，可能是通过细胞的作用通常

14、是抗原特异性的，可能是通过阻止抗原呈递，阻断阻止抗原呈递，阻断TH细胞的功能，抑制细胞的功能，抑制B细胞分化细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导为抗体形成细胞等机制诱导T细胞、细胞、B细胞耐受。细胞耐受。l Ts细胞也可抑制细胞也可抑制CTL。（5）活化诱导的细胞死亡）活化诱导的细胞死亡 已活化的已活化的T、B细胞受到大量抗原持细胞受到大量抗原持续刺激时，诱发细胞程序性死亡。续刺激时，诱发细胞程序性死亡。 Fas和和FasL介导。介导。2.B细胞外周耐受细胞外周耐受（1）克隆排除）克隆排除 外周器官的外周器官的B被抗原活化被抗原活化 Fas上调上调 与激活的与激活的T高表达高表达FasL 结合结合

15、 B凋亡凋亡（2）缺乏）缺乏Th辅助辅助 由于低水平的自身抗原已经诱导由于低水平的自身抗原已经诱导T耐受，耐受，B缺乏缺乏Th细细胞不能充分活化。胞不能充分活化。（3）克隆无能）克隆无能 大量可溶性自身抗原与大量可溶性自身抗原与BCR接触时，不表达敏感接触时，不表达敏感BCR（SmIgM），同时不表达协同刺激分子），同时不表达协同刺激分子。 第第四节四节 研究免疫耐受性的意义研究免疫耐受性的意义l一、促进免疫学基础理论研究的发展一、促进免疫学基础理论研究的发展l 免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识别、免疫耐受的形成机制，涉及免疫细胞的分子识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方

16、面、信号转导、基因表达以及免疫细胞相互作用等多方面、多层次的调节。多层次的调节。l二、临床意义二、临床意义l（一）建立免疫耐受（一）建立免疫耐受l耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因耐受原的持续存在是维持免疫耐受的首要因素。素。l在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受原，在免疫未成熟的胚胎期、新生期给予耐受原，或成年期联合应用免疫抑制剂致免疫低下，均或成年期联合应用免疫抑制剂致免疫低下，均有助于免疫耐受的维持。有助于免疫耐受的维持。l防止器官移植的排斥反应防止器官移植的排斥反应l 诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止排斥反应最理想的方法。受，是防止排斥反应最理想的方法。1. 采用抗采用抗C