药物合成反应 第六章 氧化反应

1、 第六章第六章 氧化反应氧化反应 氧化反应氧化反应: :使底物增加氧或失去氢的使底物增加氧或失去氢的反应反应Chapter 6 第一节第一节 烃类的氧化反应烃类的氧化反应 苄位、烯丙位及羰基苄位、烯丙位及羰基a a-活性位重要，活性位重要，有实际意义，其他位置则无实际意有实际意义，其他位置则无实际意义，因氧化产物复杂。义，因氧化产物复杂。 一一 苄位烃基的氧化苄位烃基的氧化 1.1.氧化生成醛氧化生成醛 （1 1）反应通式）反应通式 （2）反应机理）反应机理 CAN为氧化剂为氧化剂 Ce(NHCe(NH4 4) )2 2(NO(NO3 3) )6 6,CAN,CAN选择性好选择性好 铬酰氯为氧

2、化剂铬酰氯为氧化剂( (Chromychlorde)CrOChromychlorde)CrO2 2ClCl2 2 机理机理: :( (自由型自由型) )EtardEtard复合体复合体 机理机理: :( (离子型离子型) ) ( (EtardEtard复合体复合体) ) （3）影响因素）影响因素 反应温度反应温度 电子效应的影响电子效应的影响 苯环上有苯环上有-NO-NO2 2、-X-X吸电子基时，收率降低。吸电子基时，收率降低。 （4）应用特点）应用特点 CAN为氧化剂为氧化剂 CrO3-Ac2O为氧化剂为氧化剂 CrOCrO3 3/Ac/Ac2 2O/HO/H2 2SOSO4 4试剂，先生

3、成二醋酸酯，再试剂，先生成二醋酸酯，再水解成醛水解成醛 2. 氧化生成酮、羧酸氧化生成酮、羧酸 应用特点应用特点 KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀和稀HNO3作作氧化剂氧化剂 空气氧化空气氧化用硝酸铈铵作氧化剂，用硝酸铈铵作氧化剂，苄位亚甲基氧化成酮苄位亚甲基氧化成酮SeOSeO2 2试剂试剂(82%)(82%)二二 羰基羰基a a位活性烃基的氧化位活性烃基的氧化1.1.形成形成a a- -羟酮羟酮（1 1）反应通式）反应通式 （2）影响因素）影响因素 加加BF3可催化酮的烯醇化，可催化酮的烯醇化，KC有利，从而有有利，从而有利于乙酰化。利于乙酰化。(86%)(86%)(96%)(

4、96%) 或用或用Zn/CH3COOH代替代替P(OC2H5)3亦可亦可O2氧化氧化更常用的氧化方法更常用的氧化方法：采用过氧化钼：采用过氧化钼MoO5、吡啶、吡啶、六甲基磷酰胺复合物六甲基磷酰胺复合物(MoOPH)作试剂。作试剂。 2.2.形成形成1 1，2-2-二羰基化合物二羰基化合物 (1)(1)反应通式反应通式-Riley-Riley氧化氧化 （2）反应机理）反应机理（3 3）应用特点）应用特点 SeO2作氧化剂，但仅有一边存在作氧化剂，但仅有一边存在a a-活性活性H才有意义才有意义三三 烯丙位烃基的氧化烯丙位烃基的氧化1 1SeOSeO2 2氧化氧化（1 1）反应机理）反应机理 氧

5、化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基烃基遵循如下规则遵循如下规则: : 在不违背上述规则情况下的氧化顺序在不违背上述规则情况下的氧化顺序: : CHCH2 2CHCH3 3CHCH CH3CH3CH3CH2CHOHCSeO2CH3CH3CH3CH2CHCCH3CH3CH2CHCCHOH34 : 134 : 1 当上述两规则有矛盾时当上述两规则有矛盾时, ,一般遵循一般遵循(1)(1)H3CCCH3CHCH2CH3SeO2H3CCCH2OHCHCH2CH3双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；环上

6、烯丙位碳氢键被氧化；CH2CH3SeO2CH2CH3HO末端双键氧化时，发生烯丙位重排，末端双键氧化时，发生烯丙位重排，羟基引入末端羟基引入末端 以上为以上为GuillemonatGuillemonat规则规则(1939)(1939)SeO2 酮 烯丙位氧化-双键位置氧化，电子云密度高则易氧化2 CrO2 CrO3 3- -吡啶复合物吡啶复合物( (CollinsCollins试剂试剂) )CrO3-吡啶 / CH2Cl2(68%)CH3OCH3 氧化时发生烯丙双键移位。氧化时发生烯丙双键移位。 用铬酸叔丁酯用铬酸叔丁酯CrOCrO3 3-t-BuOH-t-BuOH也可烯丙位羟基氧化。也可烯丙

7、位羟基氧化。(60%)AcOOOAcAcOOAcCrO3-t-BuOH3. 用过酸酯氧化用过酸酯氧化 机理：机理：脂肪族烯烃氧化时，发生异构化作用脂肪族烯烃氧化时，发生异构化作用CuCH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3RCOOOC(CH3)3/CH3CHCHCH2OCOR+CH3CHCHCH2OCOR(90%) (10%)原因原因: :RCHCHCH2CuRCHCH2CuCH( (稳定性稳定性) )第二节第二节 醇的氧化反应醇的氧化反应一、醇的氧化一、醇的氧化1. Chromium Regent （1）Jones ：CrO3/acetone/H2SO4对酸敏感化合物不能用此法；对酸敏感化

8、合物不能用此法；如果起始原料是醛，可氧化成酸；如果起始原料是醛，可氧化成酸； （2）Sarret and Collins Regent 制备存在危险性；制备存在危险性； 产品从吡啶中分离困难；产品从吡啶中分离困难；Example（3）PCC、PDC以铬试剂为基础的氧化方法以铬试剂为基础的氧化方法 Jones: CrO3/H2SO4/Acetone, 条件太剧烈，对酸敏感则条件太剧烈，对酸敏感则 不适用。不适用。 Sarrat：CrO3/Py, 条件相对温和，条件相对温和， 但催化剂制备危险，但催化剂制备危险， 伯醇难于氧化，产物分离困难。伯醇难于氧化，产物分离困难。 Collins: CrO3

9、/Py/CH2Cl2, 解决了伯醇氧化的问题，解决了伯醇氧化的问题， 分分 离依然困难。离依然困难。 PCC: 弱酸性，弱酸性， 伯醇氧化问题用此得以解决伯醇氧化问题用此得以解决, 但对烯丙醇但对烯丙醇 较差。较差。 PDC: 中性，适用范围广，烯丙醇更有效。中性，适用范围广，烯丙醇更有效。PDC/DMF 可把非共轭伯醇氧化为羧酸。可把非共轭伯醇氧化为羧酸。2. Manganese-based Oxidation Reagents (1) Manganese Dioxide (MnO2)-Very mild oxidizing reagent, special activated MnO2 p

10、reparation required;-Selectively oxidizes allylic and benzylic alcohols to aldehyde or ketone-Requires nonpolar solvent (CH2Cl2, CHCl3, pentane, benzene, etc.)-No isomerization of conjugated double bond. Cr-based reagent will cause problem due to H+ catalysis-Chemical MnO2 (CMD), commerically availa

11、ble, also works well-NiO2: alternative reagent that behaves similar to MnO2 (2) KMnO4 a. KMnO4/H2SO4 -Good for RCH2OH -Reaction runs in aqueous solution because of the insolubility of KMnO4 in organic solvents b. KMnO4 in tBuOH5% NaH2PO4 aqueous buffer KMnOKMnO4 4 新制新制MnOMnO2 2 3 用用Ag2CO3氧化氧化 AgAg2

12、2COCO3 3/ /硅藻土硅藻土 ( (空阻大，不易被氧化空阻大，不易被氧化) ) ( (烯丙位烯丙位-OH-OH易被氧化易被氧化) )(1(1，6 6或或1 1，5 5二二-OH-OH存在时，易被氧化成内酯存在时，易被氧化成内酯) )其他二元醇可被氧化成醛或酮。其他二元醇可被氧化成醛或酮。4. Oxidation related DMSO Swern OxidationExample Moffatt OxidationMoffatt 氧化中的问题： 1. 脲的除去-加入草酸。2. 共轭醇异构化加入三氟醋酸吡啶盐。3. DCC/DMSO需过量DMSO不做共溶剂, 以乙酸乙酯代替亦可。 Cor

13、eyKim Oxidation5. Oppenauer oxidationExample NBA:N- NBA:N-溴代乙酰胺溴代乙酰胺6. N-6. N-卤代酰胺卤代酰胺(80%)(80%)Pt / O2 / C7H16CH3CCH3CH2OHCHOCHCH3CCH3CH( (不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段) )7 Pt/O7 Pt/O2 2氧化氧化+(无水)OHCHOOHPb(OAc)4R2CHOPb(OAc)2R2R1CHCHR1Pb(OAc)4 / Py or CH3COOKOHOHCHOCHO二二 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1.1.用四

14、醋酸铅氧化用四醋酸铅氧化顺式比反式易被氧化顺式比反式易被氧化(60%)(60%)机理机理: (: (顺式顺式) )CCOHOH+Pb(OAc)4HOAcCCOHOPb(OAc)3HOAcCCOOPb(OAc)2 ( (反式反式) )慢慢快快CCOO+Pb(OAc)2Pb(OAc)2B:+HOCCOPb OAcOAcOAcBH+CO2+OAc+ 2.用过碘酸氧化用过碘酸氧化 ( (反式不被氧化反式不被氧化) ) 3.用铬酸氧化用铬酸氧化顺式比反式要快顺式比反式要快17001700倍倍第四节第四节 醛、酮的氧化醛、酮的氧化 一、醛的氧化一、醛的氧化 1.反应通式反应通式 2.应用特点应用特点 （1

15、）醛氧化制备羧酸）醛氧化制备羧酸 新制新制Ag2O、CuO氧氧化化当醛基的邻、对位有当醛基的邻、对位有-OH-OH等供电子基时，则等供电子基时，则经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基（2）Dakin反应反应当当-CHO-CHO邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较丰富，有利于丰富，有利于“b b式式”重排；若无取代基或供电子重排；若无取代基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，则按基在间位以及存在吸电子基时，则按“a a式式”重排，重排，形成酸。形成酸。 二、酮的氧化二、酮的氧化 Baeyer-Villiger oxidation

16、反应机理反应机理迁移能力：32环己基苄基苯基1H越富电子烷基越先迁移第五节第五节 含烯键化合物的氧化含烯键化合物的氧化一、烯键的环氧化一、烯键的环氧化1.1.a a、b b- -不饱和羰基化合物的环氧化不饱和羰基化合物的环氧化环氧化机理：环氧化机理：此键可旋转，最终生成比较稳定的此键可旋转，最终生成比较稳定的E E型环氧型环氧化合物化合物 两个较大基团在环的两侧两个较大基团在环的两侧 如：如：( (氧环在位阻小的一侧形成氧环在位阻小的一侧形成) )PHPH值有影响值有影响: :CCOOCROHOOOCHROOOCHROOOCHR+- +-OOOCHR+-RCOOH +CCO慢，亲电加成快反 应

17、 机 理CH3CH3HH+ CH3CO3H+ CH3CO2HCH3CH3HHCCO烯烃在试剂的作用下，生成环氧化合物的反应称为环氧化反应。2.2.不与羰基共轭的烯键的环氧化不与羰基共轭的烯键的环氧化(1).卤代醇的环氧化卤代醇的环氧化Disconnection（2）. 过氧化物诱导的环氧化过氧化物诱导的环氧化UHPPeroxyacids（3）. Sharpless asymmetric epoxidation（4）. Shi asymmetric epoxidation.Mechanism史一安史一安 简介简介史一安教授：1983年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿

18、大多伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年到美国斯坦福大学Barry M. Trost实验室开展为期五年的博士研究工作。1992年到美国哈佛大学开展为期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：Chem. Rev.(1篇)；Proc Natl Acad Sci USA （3篇）; J. Am.Chem. Soc.(15篇)； Angew. Chem. Int. Ed.(5篇)；J. Org. Chem.及 Org. Lett.等几十篇。杨丹杨丹 简介简介女，教授，博士生导师。1965年l0月生。1985年于复旦大学获学

19、士学位；1988年在哥伦比亚大学获硕士学位；1991年获普林斯顿大学理学博士学位；19911993年在哈佛大学做博士后研究。1993年起到香港大学化学系任教。现为香港大学化学系讲座教授，复旦大学兼职教授，复旦大学长江讲座特聘教授。迄今发表学术论文70多篇，其中有30多篇发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等国际学术刊物上。杨丹教授频繁受邀在国际学术会议上做大会报告或邀请报告，并在北美、欧洲的著名大学里做特邀演讲。二、双羟化二、双羟化 KMnO4/OsO4 Prevost/Woodward Sharpless 不

20、对称双羟化不对称双羟化1. Prevost dihydroxylation2. Woodward dihydroxylation3. KMNO4/OsO44. Comparison of Diol Stereochemistry Generated by Different Methods M-CPBA OsO4 Bromohydrin Prevost Woodward5. Asymmetric Dihydroxylation ReactionSharpless Catalytic Asymmetric Dihydroxylation (AD) Reaction三、烯烃的氧化性断裂及还原性断裂

21、三、烯烃的氧化性断裂及还原性断裂 O3/H2O2; O3/Zn/H+; O3/DMS; O3/Ph3P NaIO4/KMnO4; NaIO4/OsO4替代方法替代方法第六节第六节 芳烃的氧化反应芳烃的氧化反应一一 芳环的氧化开裂芳环的氧化开裂1. KMnOKMnO4 4氧化氧化即即: :芳环上有供电子基的优先被氧化芳环上有供电子基的优先被氧化2. RuO42. RuO4氧化氧化3 3 CuCl+PyCuCl+Py氧化氧化 (91%)OOCrO3K2Cr2O7 / H2SO4OHH3CNH2H3CH3CH3COO40-500C(71-82%)Na2Cr2O7 / H2SO4OHNH2 HClOO

22、二、氧化成醌二、氧化成醌1.1.铬酸氧化剂铬酸氧化剂2 FeCl2 FeCl3 3、K K3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6及及AgAg2 2O O为氧化剂为氧化剂K3Fe(CN)6 / NaHCO3OOHCHCH2HOCH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2HNCH2CH2NH2HO(80%)OHOHH3CH3CCH3CH3Ag2OH3CH3CCH3CH3OOFremy 盐(75%)OOOOHOOCH3OOOCH3(96%)Fremy 盐OCH3CH3OOCH3CH3ONH2 3 3 FremyFremy盐为氧化剂盐为氧化剂 对此反应，供电子基促进反应。对此反应，供电子基促进反应。K2S

23、2O8 / KOH(39-51%)OCOHHHOHOSO3KOCHOHOCHOHK2S2O8 / KOHCH3OCHH3CH3CH3CH3COOOOOCH3NaOHONaCOONa200CCHOOCH3OOCHH3COCH3ONaCOONaCCKO3SOHCH3OH3COCH3C 用于一般方法不易引入用于一般方法不易引入-OH-OH时使用。时使用。三三 芳环的酚羟基化芳环的酚羟基化SeO2 / t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcOHSeO2 / Ac2O(86%)OCHCH2OOC6H5COOHCOOHC6H5第六节第六节 脱氢反应脱氢反应一一 羰

24、基的羰基的 、 脱氢反应脱氢反应1 SeO1 SeO2 2为脱氢剂为脱氢剂CCROHRCH2H+SeO2CCRORCH2HSeOHO机理：机理：CHCROOSeOHCHRHCHCROCHRH2O+SeOCNClClCNOODDQ / C6H66h(50%)OHOOHODDQ / 苯或DDQ / HCl /(84%)(70%)OOOOOOOO2 2 醌类脱氢剂醌类脱氢剂 ( (如如:DDQ):DDQ)(1)Li N (i-Pr)2 / THF(2)C6H5SeBr, -780CCH2CH3CHCOSeC6H5CH3CONaIO4 / CH3OH(89%)CH2CH2CHH2OHOCHSeC6H5

25、COCO3 3 有机硒脱氢剂有机硒脱氢剂(1)NaOH / THF(2)C6H5SeCl(3)H2O2 / CH2Cl2(90%)OCOOC2H5OCOOC2H5(1)LiNR2 / THF / -780C(3)H2O2(2)C6H5SeClOCH3OCH3Pd-C / decalin(50-52%)NNHNNHCH2CH3COCH3Pd-C230-2500C(76-91%)OOOS8OOO二二 脱氢芳构化脱氢芳构化1 1 催化脱氢催化脱氢十氢化萘十氢化萘800C, 2h(76%)DDQCH3CH3CH3CH3四氯醌四氯醌 原来有双键才能芳构化，原来有双键才能芳构化，-CH-CH3 3可发生移位。可发生移位。2 DDQ2 DDQ脱氢剂脱氢剂Chloranil / xylene(100%)CH3CH3CH3CH3CH3CH3(70%)COOC2H5MnO2CHCl3COOC2H5(79%)P