钙平衡-血管钙化中的隐藏信息

1、钙平衡血管钙化中的隐藏信息什么是钙平衡？CKD人群的哪些临床特征与钙平衡相关？正常人体内钙的摄入与清除维持着平衡肠骨骼肾脏ECFCa1000mg1000mg800mg200mg每日1000 mg钙摄入= 800 mg 粪便排出+ 200 mg 肾脏清除钙摄入=钙清除，即钙平衡，ECF：细胞外液Anthony A. Portale, Farzana Perwad . Pediatric Nephrology 2009, pp 231-265Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22. 透析患者普遍存在血管钙化1.

2、Sharon M. Moe, Neal X. Chen. Circulation Research. 2004; 95: 560-5672. Salgueira M, del Toro N, Moreno-Alba R, et al. Kidney Int Suppl. 2003 Jun;(85):S119-21.54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠状动脉钙化1合并心衰的透析患者中80.6%存在血管钙化2 死于心源性事件的患者中100%存在血管钙化283%81%100%终末期CKD患者骨密度明显降低Ott SM. Nephrology (Carlton). 2009 Jun;14(4

3、):395-403. Urinary Calcium Excretion 对CKD5期透析患者骨密度评估的研究进行系统分析，与年龄和性别匹配社区人群进行对比；多数研究中发现透析患者中腕骨和胯骨的骨密度出现下降提示：CKD患者的体内钙分布异常小肠骨骼肾脏ECFCa软组织软组织中钙含量上升骨骼中钙含量下降常用的含钙磷结合剂是否能纠正钙平衡？钙剂对骨密度有何作用？钙剂对血管钙化有何影响？研究发现，增加钙摄入对骨密度作用十分有限Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, et al. J Bone Miner Res. 2009 May;24(5):9

4、35-42. 研究纳入4958例女性和5003例男性，研究不同血清25D水平下钙摄入与骨密度的关系钙摄入量与钙化程度呈显著正相关1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血

5、钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论钙剂造成CKD患者正钙平衡，提示软组织钙沉积Hill KM, Martin BR, Wastney ME,et al. Kidney Int. 2013 May;83(5):959-66.一项随机安慰剂对照交叉试验，一项随机安慰剂对照交叉试验，3周的平衡期内，周的平衡期内，8例例CKD3-4期患者（平均期患者（平均eGFR 36ml/min）受到饮食控制，同时额）受到饮食控制，同时额外给予或者不给予碳酸钙（外给予或者不给予碳酸钙（1500mg/日含钙量

6、）。所有的粪便和尿液在平衡期的第日含钙量）。所有的粪便和尿液在平衡期的第2周和第周和第3周时被收集，此外，在基周时被收集，此外，在基线时和每周末采集患者空腹血样和尿样。钙动力学通过口服或注射线时和每周末采集患者空腹血样和尿样。钙动力学通过口服或注射45Ca进行确认。进行确认。服用钙剂的患者的净钙吸收量显著高于安慰剂组（550mg vs. 102mg/日）；骨形成（V0+）骨吸收（V0-），因此骨也处于正平衡状态（259mg vs. 62mg/日），然而每日净钙吸收减去79mg/日汗液清除钙后，仍高于骨中净钙吸收，提示出现软组织沉积。钙剂过度抑制PTH进一步恶化体内钙的分布主要变现为PTH低于正

7、常低于正常，导致：成骨细胞和破骨细胞数量减少，骨重建的不足重建不足导致骨的形成和矿物质化下降，血清中的钙磷等不能及时沉积于骨骼导致骨“虚弱”，易发生骨折低转换型骨病常见病因包括：大量补钙或含钙的磷结合剂Vit D滥用、铝中毒外科甲状旁腺切除术后最常见的类型为骨软化骨软化和无动力骨病无动力骨病钙钙镁镁磷磷PTH钙化钙化沉积于组织沉积于组织London GM et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(7):1943-51Dreke TB. Kidney Int. 2008 Mar;73(6):674-6. 低转换型骨病中，钙无法进入骨骼，而沉积于软组织不难理解，钙剂并不能降

8、低骨折风险反而会增加心肌梗死与卒中风险Seeman E. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:S3-S11. 0.51 5Prince et alReid et alBischoff-Ferrari et alGrant et alRiggs et alCombined使用钙剂较好 对照组较好Relative Risk (95% CI) 0.51 5 10Prince et alReid et alBischoff-Ferrari et alGrant et alCombinedRelative Risk (95% CI)非脊椎骨折髋骨折使用钙剂较好 对照组较好RR=

9、 1.50, 95% CI 1.06 - 2.12钙剂无法降低非脊椎骨折风险，髋部骨折风险显著上升50%不难理解，钙剂并不能降低骨折风险反而会增加心肌梗死与卒中风险Bolland MJ, Grey A, Avenell A, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040. 对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析，共纳入24869例健康受试者，结果发现，钙剂或钙剂联用维生素D显著增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（ RR=1.19，P=0.03 ）风险服用钙剂仍会增加心血管事件风险达26%如何评估透析患者体内钙平衡状态？血钙是否是敏感指标？透析器小肠骨骼肾

10、脏ECFCa许多疾病的发生提示血钙正常不代表钙平衡Parfitt A. Metab Bone Dis and Rel Res, 1979; 13: 279293即使血钙水平正常，在正钙平衡下（即ECF中的钙含量过高），会出现石骨症等病症； 而在负钙平衡下，会出现衰老、甲状腺机能减退等症状临床研究显示高钙摄入导致正钙平衡却不引起高钙血症CKD患者和对照组每日无论摄入800mg或2000mg血钙水平均未超过10mg/dL圆形：CKD患者 三角：对照组每日钙摄入800mg，两组均呈钙平衡；而每日钙摄入2000mg，CKD患者和对照受试者均出现正钙平衡，且CKD患者程度更高。圆形：CKD患者 三角：对

11、照组Spiegel DM, Brady K. Kidney Int. 2012;doi:10.1038/ki.2011.490.真实世界中尽管血钙正常，83%的透析患者存在血管钙化a 比例基于CAC0的患者 b 试验对象利用电子束CT进行钙化评估 c 矫正钙浓度.d 亚组分析研究中20-30岁的透析患者（N=39） e 14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.1.Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. 2.Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidne

12、y Int. 2005;68(4):1815-1824.3.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.4.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Bushinsky提出计算钙平衡的数学模型可简单评估透析患者钙平衡状态透析器小肠骨骼肾脏DialCa OutDialCa InBfCaUCaBrCaUFCafrCaCaECFCaDCaDcaDca代表每日摄入

13、的钙元素质量代表每日摄入的钙元素质量( (饮食饮食+ +钙补充钙补充) )，CaCa代表肠道对钙的吸收率代表肠道对钙的吸收率 DialDialCaCaInIn和和DialDialCaCaOutOut分别代表透析过程中进出细胞外液的钙分别代表透析过程中进出细胞外液的钙BrBrCaCa和和BfBfCaCa分别代表骨吸收和骨形成过程中进出细胞外液的钙分别代表骨吸收和骨形成过程中进出细胞外液的钙UFUFCaCa代表肾小球滤过的钙代表肾小球滤过的钙frfrCaCa代表肾小管重吸收钙的比例代表肾小管重吸收钙的比例U UCaCa代表尿钙量代表尿钙量JDialysisJDialysisCaCa通过透析产生的净

14、钙流通过透析产生的净钙流Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22. ECFECFCaCa=JDialysis=JDialysisCaCa+ +（D Dcaca X X CaCa）该模型中的假设条件Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22. 1.血液透析，一周3次2.透析液钙浓度=1.25mM（2.5mEq/L）3.若不采用超滤，则透析不产生净钙流4.3L超滤液/次5.不使用维生素D，小肠钙吸收率为19%；若使用则为25%6.饮食

15、和磷结合剂中的钙吸收率相同7.所有活性维生素D药剂对吸收率升高程度相同8.从粪便排出的钙为3.6mmol/天9.从汗液清除的钙为1.6mmol/天10. 尿钙=011. 骨与ECF之间不产生净钙流使用VitD的透析患者钙摄入一旦超过1000mg/日则出现正钙平衡Urinary Calcium Excretion Bushinsky DA. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;5 Suppl 1:S12-22. 我国血透患者VitD使用率和钙剂摄入量均较高提示多数患者处于正钙平衡69.20%我国血透患者VitD使用率平均钙剂摄入1100mg/日1500mg/日的患者比

16、例30.4%Kong X, Zhang L, Zhang L,et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 横断面研究纳入28家医院共2074例透析患者，旨在评估我国CKD-MBD的管理情况如何在降磷的同时维持透析患者钙平衡？司维拉姆不过度抑制PTH水平对108例透析患者1:1随机处方醋酸钙或司维拉姆，进行52周的治疗，经过两周洗脱期后，在12周的滴定期内，两组均将血磷和血钙分别控制在3.0-5.0mg/dL和8.5-10.5mg/dL。滴定期结束后，有38例患者PTH水平低于150pg/mLChertow GM, Raggi P, McCarthy JT,

17、et al. Am J Nephrol. 2003 Sep-Oct;23(5):307-14. 醋酸钙n=23司维拉姆n=15司维拉姆能有效将透析患者司维拉姆能有效将透析患者PTHPTH水平维持在水平维持在KDOQIKDOQI推荐的推荐的150-300ng/mL150-300ng/mL之间之间司维拉姆有效提高骨转换52例高磷血症透析患者按1:1随机处方司维拉姆或醋酸钙，两周洗脱期后进行治疗8周。Lin YF, Chen YM, Hung KY,et al. J Formos Med Assoc. 2010 Sep;109(9):663-72. 司维拉姆显著增加碱性磷酸酶水平，提示可提高骨转换率

18、。司维拉姆显著增加碱性磷酸酶水平，提示可提高骨转换率。司维拉姆显著提高骨密度，延缓钙化进展Asmus HG, Braun J, Krause R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2005 Aug;20(8):1653-61.Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J,et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.对72例透析患者随机处方司维拉姆和碳酸钙长达2年司维拉姆组患者骨小梁密度显著增加司维拉姆组患者骨小梁密度显著增加3%3%，P=0.03P=0.03碳酸钙组患者骨小梁密度显著降低碳酸钙组患者骨小梁密度显著降低6%6%，P=0.005P=0.005司维拉姆 N=21碳酸钙N=29P=0.555P=0.0