抗菌药物概论

1、抗菌药物概论抗菌药物概论Dept of Pharmacology, Luzhou Medical College Liuminghua一一. 概述概述 (熟悉熟悉)二二. 抗菌药的基本概念抗菌药的基本概念 (掌握掌握) 三. 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 (掌握掌握) 四.细菌耐药性细菌耐药性 (掌握掌握) 五五.抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则 (了解了解)Outline概概 述述1、化学治疗、化学治疗(chemotherapy, 化疗化疗)化疗药物化疗药物对对病原体病原体所致疾病所致疾病的的药物治疗药物治疗病原菌病原菌及其它微生物及其它微生物寄生虫寄生虫癌细胞癌细胞 抗

2、菌药抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药抗微生物药抗微生物药抗寄生虫药抗寄生虫药抗癌药抗癌药2 2、化学治疗学、化学治疗学 研究研究化疗药物化疗药物、病原体病原体和和宿主宿主之间相互作用之间相互作用、作用作用规律及作用机制规律及作用机制的一门科学的一门科学病原微生物抗菌药物抗菌作用耐药性抗病能力致病作用 不良反应体内过程机 体化学治疗学化学治疗学 二. 抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念F抗菌药抗菌药F抗生素抗生素F抑菌药抑菌药F杀菌药杀菌药F抗菌谱抗菌谱F抗菌活性抗菌活性MICMIC、MBCMBCF化疗指数化疗指数F抗菌后效应抗菌后效应F首次接触效应首次接触效应1.抗菌药抗菌药定义定义分

3、类分类是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治细菌性感染疾病的药物。细菌性感染疾病的药物。广义的细菌广义的细菌包括放线菌和包括放线菌和四体四体人工合成抗菌药人工合成抗菌药抗生素抗生素天然抗生素天然抗生素人工半合成抗生素人工半合成抗生素 病原微生物的代谢产物，病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其能抑制或杀灭其它病原微生物它病原微生物2.抗菌谱抗菌谱定义定义分类分类抗菌药物的抗菌范围抗菌药物的抗菌范围窄谱：窄谱：指仅针对单一菌种或菌属指仅针对单一菌种或菌属广谱：广谱：四环素类和氯霉素。四环素类和氯霉素。磺胺类和四环素类磺胺类和四环素类MIC MIC 血药浓度血药浓度MBCM

4、BC内内 酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类 血药浓度血药浓度MBCMBC5.抗菌活性抗菌活性定义定义测定方法测定方法在体外培养细菌在体外培养细菌18-24h后能够抑制后能够抑制培养基内病原菌生培养基内病原菌生长的最低药物浓度。长的最低药物浓度。体外体外(药敏试验药敏试验)体内体内MICMBC不敏感不敏感敏感敏感恒量抗菌活性强弱的指标恒量抗菌活性强弱的指标: :MICMIC和和MBCMBC，但但存在局限性存在局限性能够杀灭培养基内能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少细菌或使细菌减少99.9%的最低药物的最低药物浓度。浓度。药物是否到达感染部位药物是否到达感染部位感染部位的药物

5、浓度感染部位的药物浓度机体抵抗力机体抵抗力6、化疗指数、化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：）： 概念：概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数，一般用实验动物的参数，一般用实验动物的LD50 / ED50或或LD5 / ED95的比的比值表示。值表示。 v意义意义: 化疗指数越大则说明药物毒性越低化疗指数越大则说明药物毒性越低 治治疗指数大于疗指数大于 5，可做临床研究，可做临床研究 注意：注意：化疗指数越大并非绝对安全化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引，如青霉素引 起的过敏性休克。起的过敏性休克。7、抗菌后效应、

6、抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE) 定义：定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降 到低于最低抑菌浓度（到低于最低抑菌浓度（MICMIC）或消除后，细菌）或消除后，细菌 的生长仍受到持续抑制的效应。的生长仍受到持续抑制的效应。意义：意义：临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。 （从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响） 改进治疗方法改进治疗方法, 延长给药间隔延长给药间隔(TCMIC+PAE) 持续静脉给药持续静脉给药改为间歇静脉滴注给药改为间歇

7、静脉滴注给药 一日多次一日多次改为一日一次改为一日一次三、抗菌药物作用机制三、抗菌药物作用机制1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成细菌胞壁的功能细菌胞壁的功能细菌胞壁的主要成分细菌胞壁的主要成分-肽聚糖（粘肽）肽聚糖（粘肽）G菌：粘肽（肽聚糖：多，菌：粘肽（肽聚糖：多，50多层）多层）G菌：粘肽（少）菌：粘肽（少）+脂蛋白脂蛋白+外膜外膜+脂多糖脂多糖细菌胞壁合成的步骤细菌胞壁合成的步骤及影响细菌胞壁合成的及影响细菌胞壁合成的药物的作用环节药物的作用环节大量的营养物质及代谢物大量的营养物质及代谢物菌体内高渗菌体内高渗菌体内渗透压相对较低菌体内渗透压相对较低24胞壁合成步骤及抗菌药作用环

8、节胞壁合成步骤及抗菌药作用环节胞浆胞浆胞浆膜胞浆膜胞外胞外N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸合成酶合成酶N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸五肽复合物五肽复合物 消旋酶消旋酶脂载体脂载体 直链十肽直链十肽二糖复合物二糖复合物粘肽合成酶粘肽合成酶（转肽酶）（转肽酶）粘肽粘肽交叉连接交叉连接N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺代表药代表药 -内酰胺类抗菌素内酰胺类抗菌素、万古霉素万古霉素、杆菌肽等。、杆菌肽等。 - -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺类内酰胺类抑制转肽酶抑制转肽酶阻止双糖十肽聚合物交叉连接阻止双糖十肽聚合物交叉连接PBPS+粘肽合成粘肽合成 细胞壁缺损细胞

9、壁缺损菌体内菌体内高渗高渗自溶酶自溶酶激活激活+细胞破裂溶解而死亡细胞破裂溶解而死亡Question1.根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成的药物对的药物对G+和和G菌哪个效果更好？菌哪个效果更好？2.主要作用于繁殖期还是静止期细菌？主要作用于繁殖期还是静止期细菌？3.抑制抑制细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还是小，为什么？是小，为什么？多粘菌素类多粘菌素类多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药膜微孔或通道膜微孔或通道膜通透性增加膜通透性增加菌体菌体内容物外漏内容物外漏导致导致细菌死亡细菌死亡。2、影响胞浆膜的通透性（通透性、影响

10、胞浆膜的通透性（通透性） 胞膜的功能胞膜的功能 不同病原菌胞膜主要成分的区别不同病原菌胞膜主要成分的区别 代表药物其作用机制代表药物其作用机制氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类3 3、抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成氨其糖苷类抗生素氨其糖苷类抗生素作用于作用于30S亚基，影响蛋白合成全过程的药物亚基，影响蛋白合成全过程的药物大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素 作用于作用于50S亚基，影响肽链延伸亚基，影响肽链延伸 四环素四环素作用于作用于30S亚基，影响肽链的延伸亚基，影响肽链的延伸特点特点: 对人和动物的毒性小对人和动物的毒

11、性小4 4、影响叶酸及核酸代谢、影响叶酸及核酸代谢影响叶酸影响叶酸:磺胺类和磺胺类和TMPB.利福平利福平与敏感菌与敏感菌DNA依赖性依赖性RNA多聚酶多聚酶的的亚单位结合，亚单位结合，抑制抑制RNA合成的合成的起始阶段起始阶段，阻碍阻碍mRNA的合成的合成.影响核酸的合成影响核酸的合成A.喹诺酮类喹诺酮类l对对G菌菌:抑制抑制DNA回旋酶回旋酶阻碍细菌阻碍细菌DNA的复制的复制l对对G菌菌:抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶 阻碍细菌阻碍细菌DNA的复制的复制+ +谷氨酸谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸前体前体嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸核酸二氢蝶啶二氢蝶啶+PABA二氢蝶酸二氢蝶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶

12、四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶 TMP乙胺嘧啶乙胺嘧啶影响叶酸代谢影响叶酸代谢25三、细菌耐药性三、细菌耐药性产生灭活酶产生灭活酶降低降低外膜通透性外膜通透性药物药物主动外排系统主动外排系统活性活性增强增强靶位结构的靶位结构的改变改变代谢途径的代谢途径的改变改变1.定义定义:细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效药物疗效低或无效 2.细菌耐药性种类细菌耐药性种类固有耐药性（天然耐药性）固有耐药性（天然耐药性）获得耐药性获得耐药性3.3.获得耐药性的生化表现（机制获得耐药性的生化表现（机制/ /方式）方式） 产生灭活酶产生灭活酶水解

13、酶水解酶(-(-内酰胺酶内酰胺酶) )合成酶合成酶( (钝化酶钝化酶) )灭活酶灭活酶G菌对菌对-内酰胺类耐药内酰胺类耐药G菌对氨基苷类耐药菌对氨基苷类耐药降低降低外膜通透性外膜通透性减少膜孔蛋白数量或孔径减少膜孔蛋白数量或孔径药物主动外排系统药物主动外排系统活性增强活性增强靶位结构靶位结构的改变的改变代谢途径的改变代谢途径的改变PBPS改变改变细菌对青霉素耐药细菌对青霉素耐药细菌对链霉素耐药细菌对链霉素耐药.P10蛋白的改变蛋白的改变钝化酶钝化酶对抗菌药物分子中对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性某些保持抗菌活性所所必须的基团必须的基团进行修饰，使其与进行修饰，使其与作用靶位作用靶位核糖核糖体体的亲和力大为降低的亲和力大为降低.外膜蛋白外膜蛋白转运子转运子附加蛋白附加蛋白药物被泵出的外膜通道药物被泵出的外膜通道泵作用泵作用桥梁桥梁大肠埃希菌大肠埃希菌葡萄球菌葡萄球菌铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌空肠弯曲菌空肠弯曲菌四环素四环素大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素-内酰胺类内酰胺类对对多重耐药多重耐药4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式突变；转导；转化；接合突变；转导；转化；接合5.多重耐药的产