第十三章-巴比妥类药物的分析课件

1、2021/3/2612021/3/262 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类药物应用广泛,容易因不合理使用而引起中毒。 本章重点介绍巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系,介绍鉴别、检查和含量测定的原理与方法。2021/3/263一、巴比妥类药物的基本结构通式一、巴比妥类药物的基本结构通式 CCCONONCOR1R2R3543216HH2021/3/264CCCONONCOH5C2H5C2HH巴比妥5CCCONONCOH5C2HH苯巴比妥2021/3/265CCCONONCONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠硫喷妥钠HCCCONONC SNaC2H5CH3CH

2、2CH2CHCH32021/3/266区别各种巴比妥类药物 环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团 决定巴比妥类药物的特性 1. 环状母核部分2. 取代基部分2021/3/267（一）物理性质 1. 白色结晶或结晶性粉未,具有固定的熔点。 2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水,易溶于乙醇及有机溶剂;其钠盐则易溶于水,而不溶于有机溶剂。 2021/3/268化学性质 巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团,能发生酮式和烯醇式的互变异构,在水溶液中可以发生二级电离。因此,本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。 1. 弱酸性2021/3/269CCCON

3、ONCOHR1R2HCCCONONCOR1R2HHCCCONONCOR1R2HCCCONONCOR1R2+ H+ H+pK1=8+ H+ H+pK2=122021/3/2610与强碱的成盐反应与强碱的成盐反应:CO N HCNCOO HR1R2+ N aOHCO NHCNCOONaR1R2+ H2O2021/3/26112. 水解反应 巴比妥类药物 +NaOHNH3+ 2Na2CO3COONaR1R2+2NH3 CONHCNCOOHR1R2+ 5NaOH2021/3/2612二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，3323AgNO CONa AgNO55（1） 与银盐的反应 3、与重金属离子

4、的反应2021/3/2613CONCNCOCR1R2ONaAg+NaHCO3NaNO3+CONHCNCOCR1R2ONa+ AgNO3+ Na2CO3NaNO3+CONCNCOCR1R2OAgAgAgNO3+CONCNCOCR1R2ONaAg2021/3/2614（2）与铜盐的反应 巴比妥类药物 +紫色或紫色 铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠 +绿色铜吡啶试液吡啶2021/3/2615CR1R2COCONHNHCO水吡啶CR1R2COCONNHC OHCR1R2COCONNHCO-+H+部分离子化2021/3/2616N+CuSO42NNCu2+SO42-CR1R2COCONNHC O-2+NNCu2+

5、CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物有色配位化合物2021/3/2617（3）与钴盐的反应）与钴盐的反应紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性 无水无水; 所用试剂均应不含水分。所用试剂均应不含水分。反应条件反应条件:碱性碱性:异丙胺异丙胺2021/3/2618CO NHCONHCOR1R22+Co2+4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H322021/3/2619（4）与汞盐的反应）与汞盐的反应巴比妥类药物巴比妥类药物+汞盐汞盐白色白色 （可溶于氨试液）（可

6、溶于氨试液）4、 与香草醛（与香草醛（vanillin）的反应）的反应 棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸紫色-蓝色乙醇2021/3/26205、 紫外吸收光谱特征A. H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B. pH9.9缓冲溶液缓冲溶液C. NaOH溶液溶液(0.1mol/L) (pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm2021/3/2621硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L) 2021/3/2622巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关 5,5-取代的巴比妥类药物 在

7、pH=2的酸性溶液中,因不电离,几乎无明显的紫外吸收。 在pH=10的碱性溶液中,发生一级电离于240 nm处有最大吸收。 在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255 nm处。硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。 2021/3/2623药物本身的晶形巴比妥:长方形; 苯巴比妥:球形花瓣状反应产物的晶形巴比妥 铜吡啶试液 十字形紫色结晶苯巴比妥 铜吡啶试液 细小不规则或似菱形的浅紫色结晶6、薄层色谱行为特征 对照品对照鉴别2021/3/2624（1） 与银盐的反应、（二）铜盐反应（一）、丙二酰脲类反应（二）熔点测定巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤

8、 洗涤 干燥 测熔点苯巴比妥钠的鉴别取本品约0.5 g,加水5 ml溶解后,加稍过量稀盐酸,即析出白色结晶性沉淀，滤过;沉淀用水洗净，在105干燥后，依法测定，熔点为174-178。2021/3/2625 司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色不饱和烃取代基的反应 与溴试液或碘试液的反应 与KMnO4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO2（三）、 特殊取代基及元素的反应2021/3/2626 与NaNO2H2SO4反应 苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成玫瑰红色 苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色 与甲醛H2SO4反应硝化反应芳香取代基的反应黄色苯巴比妥423SOHKNO2021

9、/3/2627硫元素的反应 （黑色）白色硫喷妥钠PbS PbNaOH22021/3/2628（四）、钠盐的鉴别反应 1. 焰色反应 取铂丝,用盐酸湿润后,蘸取供试品,在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色 2. 与醋酸氧铀锌反应 取供试品的中性溶液,加醋酸氧铀锌试液,即生成黄色（五）、红外分光光度法2021/3/2629一、苯巴比妥的特殊杂质检查 酸度 乙醇溶液的澄清度 中性或碱性物质二、司可巴比妥钠的特殊杂质检查 溶液的澄清度 中性或碱性物质2021/3/2630 终点指示:电位法指示（Ag电极为指示电极,饱和甘汞电极为参比电极） 自身指示 一、银量法1.原 理 :反应摩尔比（11）溶剂系统:甲醇

10、+3%无水碳酸钠第四节第四节 含量测定含量测定2021/3/2631 苯巴比妥苯巴比妥: 取本品约0.2 g,精密称定,加甲醇40 ml使溶解,再加新制的3无水碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每1 ml 硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相当于23.22 mg的C12H12N2O3。 2. 测定方法与计算测定方法与计算2021/3/2632原料药:直接滴定法 %100smTVF百分含量（1）无水碳酸钠应新鲜配制（2）AgNO3滴定液应新鲜配制（3）银电极使用前应进行处理2021/3/2633 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物,其不饱和键可与溴定量地

11、发生加成反应,故可采用溴量法进行测定。如司可巴比妥钠及其胶囊的测定二、溴量法1. 原理 2021/3/2634I22Na2S2O32NaINa2S4O6KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O +Br2（定量过量）CO NHCNCOCHCH2CH2CH3(CH2)2CHCH3ONaCO NHCNCOCHCH2CH2CH3(CH2)2CHCH3ONaBrBrBr22KI2KBrI22021/3/2635司可巴比妥钠: 取本品约0.1g,精密称定,置250ml碘瓶中,加水10m1，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5m1，立即密塞并振摇1min，在暗处静置1

12、5min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10m1，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。2. 2. 测定方法与计算测定方法与计算2021/3/2636原料药:剩余滴定法 %1000smFVVT）（百分含量3. 注意事项注意事项（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。2021/3/26371. 在水醇混合溶剂中的滴定法 弱酸性 pKa7.38.4 异戊异戊水醇溶解溶解麝香草

13、酚酞NaOH淡蓝色（三）、酸碱滴定法此法终点判断较困难2021/3/2638 取本品约取本品约0.5 g,0.5 g,精密称定精密称定, ,加乙醇加乙醇20 m120 m1溶解后溶解后, ,加麝加麝香草酚酞指示液香草酚酞指示液6 6滴，用氢氧化钠滴定液（滴，用氢氧化钠滴定液（0.1 mo1/L0.1 mo1/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每l mll ml氢氢氧化钠滴定液（氧化钠滴定液（0.1 mol/L0.1 mol/L）相当于）相当于22.63 mg22.63 mg的的C C1111H H1818N N2 2O O3 3。 异戊巴比妥

14、的含量测定2021/3/2639 溶 剂:二甲基甲酰胺 滴定剂:甲醇钠（钾） 指示剂:麝香草酚蓝 3、 非水溶液滴定法2、在胶束水溶液中进行的滴定法 溶 剂:表面活性剂-溴化十六烷基三甲基苄胺水溶液 滴定剂:氢氧化钠滴定液 指示剂:麝香草酚肽 2021/3/2640四、紫外分光光度法紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法（一）直接紫外分光光度法 本法是将样品溶解后,根据溶液的pH值选用其相应的max处进行直接测定。单组分定量方法:2021/3/26411. 吸收系数法吸收系数法2. 标准曲线法标准曲线法 lEAC1%1cm)g/100ml(ClEA%1cm1100)g/ml(1%1cmlEAC

15、2021/3/26423. 对照法 lCElCEAA对%1cm1供%1cm1对供对供对供AACC对供对供CCAA2021/3/2643 取装量差异项下的内容物取装量差异项下的内容物, ,混合均匀混合均匀, ,精密称取适量精密称取适量（约相当于硫喷妥钠（约相当于硫喷妥钠0.25g0.25g）, ,置置500ml500ml量瓶中，加水稀量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%NaOH0.4%NaOH溶液定量稀释溶液定量稀释制成每制成每1ml1ml中约含中约含5 5 g g的溶液的溶液; ;另取另取硫喷妥硫喷妥对照品，精密对照品，精密称定，加称定，加0.4%Na

16、OH0.4%NaOH溶液溶解并定量稀释制成每溶液溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约中约含含5 5 g g的溶液。照分光光度法，在的溶液。照分光光度法，在304nm304nm的波长处分别测的波长处分别测定定A A，根据每支的平均装量计算。，根据每支的平均装量计算。每每1mg1mg硫喷妥相当于硫喷妥相当于1.091mg1.091mg的的C C1111H H1717N N2 2NaONaO2 2S S。 如注射用硫喷妥钠的含量测定如注射用硫喷妥钠的含量测定2021/3/2644（2）经提取分离后的紫外分光光度法）经提取分离后的紫外分光光度法根据巴比妥类药物具有弱酸性,在氯仿等有机溶剂中易溶,而其钠

17、盐在水中易溶的特点,本法可消除干扰物质对巴比妥类药物测定的影响。取钠盐加水溶解，加酸酸化，用氯仿提取后再加碱反提。排除辅料或杂质的干扰。 2021/3/26451 1、测定方法、测定方法- -取两份相等的供试溶液取两份相等的供试溶液,分别制成两种不分别制成两种不同的化学环境（如在其一中加酸、碱或缓冲液改变溶同的化学环境（如在其一中加酸、碱或缓冲液改变溶液的液的pH,或在其一中加能与供试品发生某种化学反应或在其一中加能与供试品发生某种化学反应的试剂）的试剂）,然后将两者分别稀释至同样浓度，一份置样然后将两者分别稀释至同样浓度，一份置样品池中，另一份置参比池中，于适当波长处，测其吸品池中，另一份置

18、参比池中，于适当波长处，测其吸收度的差值（收度的差值（ A值）。值）。（3）差示分光光度法（差示分光光度法（ A法）法）2021/3/2646 （1）供试品在不同的化学环境中以不同的分子形式存在,它们的吸收光谱有显著的差异。 （2）干扰物的吸收不受测定时化学环境的影响,光谱行为不变。 2021/3/2647ClAAAAAAAAAyxyxzyzx)( )()(参比样品 供试品在两种不同的化学环境中分别以供试品在两种不同的化学环境中分别以x x、y y 表示表示, ,干扰物用干扰物用 z z 表示表示3. 定量依据定量依据CA 2021/3/2648即即,吸收度差值（吸收度差值（ A）仅与待测组分的浓度有关）仅与待测组分的浓度有关,而与干扰组分无关而与干扰组分无关,即干扰组分的干扰被消除。即干扰组分的干扰被消除。 可用对照法或标准曲线法定量2021/3/2649 保留了通常的分光光度法简易快