第八章筛检与诊断试验研究及其评价

1、12第一节第一节 概述概述 诊断诊断试验试验(Diagnosis test)是应用一定的诊断方是应用一定的诊断方法（物理学、生物化学、血清免疫学检查）把前法（物理学、生物化学、血清免疫学检查）把前来就诊的人区分为患某病的病人和非病人，是进来就诊的人区分为患某病的病人和非病人，是进一步把病人和可疑有病但实际无病者区分开来。一步把病人和可疑有病但实际无病者区分开来。3诊断试验评价的意义诊断试验评价的意义l1、对诊断试验的应用价值进行科学评价；、对诊断试验的应用价值进行科学评价；l2、为临床医生合理选用诊断试验并正确解、为临床医生合理选用诊断试验并正确解释其结果提供科学依据释其结果提供科学依据4诊断

2、试验指标诊断试验指标l指标：指标：l主观指标主观指标l半客观（半主观）指标半客观（半主观）指标l客观指标客观指标l标准：标准：l明确、统一明确、统一l考虑到假阴性与假阳性考虑到假阴性与假阳性l诊断试验的可操作性（繁简程度）诊断试验的可操作性（繁简程度）5 第二节第二节 诊断试验评价的方法诊断试验评价的方法 1、确定金标准：临床医学界公认的诊断疾病确定金标准：临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。的最可靠的方法。 2、选择研究对象、选择研究对象 3、样本量的估计、样本量的估计 4、资料的整理，评价指标的分析、资料的整理，评价指标的分析 病例组病例组对照组对照组61、确定金标准、确定金标准 金标

3、准金标准：是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最：是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称为标准诊断。可靠的方法。也称为标准诊断。 通常包括：活检、手术发现、微生物培养、尸检、特通常包括：活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。7q冠心病冠心病: : 冠状动脉造影冠状动脉造影q肿瘤肿瘤: : 病理学检查病理学检查q肾结石肾结石: : 手术发现手术发现例：例： 金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实试验），

4、并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实意义。意义。 82、选择研究对象、选择研究对象 （1）病例组：是指用金标准确诊）病例组：是指用金标准确诊有病有病的病例，应包的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者。病例、有和无并发症的患者。 （2）对照组：是指用金标准证实没有目标疾病的其他病）对照组：是指用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入正常人一般不宜纳入对照组。对照组。9 3、样本大小的计算、样本大小的计算 与诊断试验研究

5、的样本量有关的因素：与诊断试验研究的样本量有关的因素： 显著性水平显著性水平：值越小，样本含量越大，一般取值越小，样本含量越大，一般取0.05。 容许误差容许误差：越小，样本含量越大；越小，样本含量越大；越大，样本越大，样本含量越小，含量越小，一般在一般在0.050.10。 灵敏度或特异度的估计值：病例组样本含量由灵灵敏度或特异度的估计值：病例组样本含量由灵敏度估计，对照组样本含量由特异度估计。敏度估计，对照组样本含量由特异度估计。 104 4、整理分析资料、整理分析资料 选定界值选定界值 界值（界值（critical value）又称截断点（）又称截断点（cutoff），即将定量资料划分为）

6、，即将定量资料划分为两部分数值，将定量测定的数据转换成阳性（异常）和阴性（正常）两部分数值，将定量测定的数据转换成阳性（异常）和阴性（正常）两类定性结果。两类定性结果。 界值一般就是正常值的界值，在筛检试验中可根据筛检目的进行调界值一般就是正常值的界值，在筛检试验中可根据筛检目的进行调整。整。 评价指标的分析评价指标的分析全面分析和评价诊断试验的真实性、可全面分析和评价诊断试验的真实性、可靠性和收益。靠性和收益。11界定值的选择界定值的选择 理想的筛检理想的筛检/诊断试验，其灵敏度、特异度均应接诊断试验，其灵敏度、特异度均应接近近100%。但在实际工作中很难达到，往往表现为。但在实际工作中很难

7、达到，往往表现为灵敏度高者，则特异度低；反之亦然。灵敏度高者，则特异度低；反之亦然。 两者高低的转换与确定筛检两者高低的转换与确定筛检/诊断试验阳性结果诊断试验阳性结果的截断值的截断值(cut off point)或临界点的选择密切相关。或临界点的选择密切相关。12血糖水平血糖水平mg/dl 灵敏度灵敏度% 特异度特异度% 80 100 1.2 90 98.6 7.3 100 97.1 25.3 110 92.9 48.4 120 88.6 68.2 130 85.7 82.4 140 74.3 91.2 150 64.3 96.1 160 55.7 98.6阳性分界点改变，灵敏度、特异度也改

8、变。阳性分界点改变，灵敏度、特异度也改变。分界点越高，灵敏度越低，特异度越高。分界点越高，灵敏度越低，特异度越高。13确定与判断标准的方法确定与判断标准的方法生物统计学方法生物统计学方法临床判断法临床判断法以疾病预后严重性规定的数值以疾病预后严重性规定的数值ROC曲线法曲线法14第三节第三节 筛检与诊断试验的评价筛检与诊断试验的评价一、真实性一、真实性 (validity)二、可靠性二、可靠性 (reliability)三、效益三、效益（benefit） 15一、真实性（一、真实性（validityvalidity）( (有效性有效性) ) 指所获得的数值与实际值的符合程度。在筛检试验的指所获

9、得的数值与实际值的符合程度。在筛检试验的评价中，真实性是指待评价诊断试验的测量结果与评价中，真实性是指待评价诊断试验的测量结果与“金标金标准准”测量结果的吻合程度。测量结果的吻合程度。 一般情况下，只能间接地评价真实性，即与常用的标一般情况下，只能间接地评价真实性，即与常用的标准试验或检验方法（准试验或检验方法（金标准金标准）进行比较）进行比较。16确定金标准确定金标准 金标准金标准：是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最：是指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称为标准诊断。可靠的方法。也称为标准诊断。 通常包括：活检、手术发现、微生物培养、尸检、特通常包括：活检、手术发现、微生物培

10、养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。17诊断试验评价模式诊断试验评价模式诊断试验诊断试验金标准金标准有病有病无病无病合计合计阳性阳性AB阴性阴性CDA+BC+D合计合计A+CB+DN18按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准按所定诊断标准按按“金标准金标准”诊断诊断有病有病无病无病阳性阳性a（真阳性）（真阳性）b（假阳性）（假阳性）阴性阴性c（假阴性）（假阴性）d（真阴性）（真阴性）l灵敏度（灵敏度（sensitivity）：）：指一项诊断试验能将实际有病的人指一项诊断试验能将实际有病的人正确地判定为阳性（患病）的能力

11、，正确地判定为阳性（患病）的能力，即真阳性率即真阳性率。 灵敏度（灵敏度（%）= a/（a+c） 100%l特异度（特异度（specificity） ：指一项诊断试验能将实际上未患病指一项诊断试验能将实际上未患病的人正确地判定为阴性（未患病）的能力的人正确地判定为阴性（未患病）的能力，即真阴性率。即真阴性率。 特异度（特异度（%）= d/（b+d） 100%19l假阳性率（假阳性率（false positive rate）（误诊率，第一类错误）：）（误诊率，第一类错误）： 实际无病，但根据诊断标准被确定有病的百分率。实际无病，但根据诊断标准被确定有病的百分率。 假阳性率假阳性率 = b/（b+

12、d）100% = 1-特异度特异度l假阴性率假阴性率(false negative rate )（漏诊率，第二类错误（漏诊率，第二类错误 ）：）： 实际有病，但根据诊断标准被确定无病的百分率实际有病，但根据诊断标准被确定无病的百分率 假阴性率假阴性率= c/（a+c）100% = 1-灵敏度灵敏度按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准按所定诊断标准按按“金标准金标准”诊断诊断有病有病无病无病阳性阳性a a（真阳性）（真阳性）b b（假阳性）（假阳性）阴性阴性c c（假阴性）（假阴性）d d（真阴性）（真阴性）20l似然比（似然比（likelihood ratio,LR）

13、: 即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。是反映真实性的一种指标，可以相应结果的概率之比。是反映真实性的一种指标，可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标。同时反映灵敏度和特异度的复合指标。 是一个相对较稳定的指标，不受患病率的影响，在是一个相对较稳定的指标，不受患病率的影响，在选择诊断试验时应选择阳性似然比较高的方法。选择诊断试验时应选择阳性似然比较高的方法。按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准按所定诊断标准按按“金标准金标准”诊断诊断有病有病无病无病阳性阳性a a（真阳性）（真阳性）b b（假阳性）

14、（假阳性）阴性阴性c c（假阴性）（假阴性）d d（真阴性）（真阴性）21 （1）阳性似然比：）阳性似然比： 筛检筛检/诊断试验中，真阳性在诊断试验中，真阳性在有病有病患者中的比例与假患者中的比例与假阳性在阳性在无病无病例数中比例的比值。例数中比例的比值。真阳性率真阳性率/假阳性率假阳性率 说明筛检说明筛检/诊断试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳诊断试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数。性可能性的倍数。 +LR=a/(a+c)/b/(b+d)=灵敏度灵敏度/(1-特异度特异度) （2）阴性似然比）阴性似然比 诊断试验中，假阴性在诊断试验中，假阴性在有病有病例数中的比例与真阴性在

15、例数中的比例与真阴性在无病无病例数中比例的比值。例数中比例的比值。假阴性率假阴性率/真阴性率真阴性率 -LR=c/(a+c)/d/(b+d)=(1-灵敏度灵敏度)/特异度特异度22l符合率符合率（agreement rate） 诊断试验中真阳性和真阴性之和占总受检人数的比例。诊断试验中真阳性和真阴性之和占总受检人数的比例。 就是诊断试验结果与金标准结果的符合程度。就是诊断试验结果与金标准结果的符合程度。 符合率符合率= (a+d)/(a+b+c+d) 100%l约登指数约登指数（Youdens index），又称正确诊断指数），又称正确诊断指数 约登指数灵敏度特异度约登指数灵敏度特异度-1 约

16、登指数越接近于约登指数越接近于1，筛检试验的真实性越好，反之越差。，筛检试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的综合约登指数表示诊断试验能够正确地判断病人和非病人的综合能力。能力。23预测值（预测值（PV） 又称诊断价值，表示试验结果的实际临床价值。是指又称诊断价值，表示试验结果的实际临床价值。是指已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，表明有无疾病的已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，表明有无疾病的概率，即说明试验结果为阳性（或阴性）时，有多少概率概率，即说明试验结果为阳性（或阴性）时，有多少概率有病（或无病）。有病（或无病）。 24l阳性预测值阳性预测值

17、(positive predictive value)（+PV）试验阳性者中患病的概率试验阳性者中患病的概率 阳性预测值阳性预测值a/(a+b)100% 患病率患病率灵敏度灵敏度 -100% 患病率患病率灵灵敏度敏度 + (1-患病率患病率) (1-特异度特异度)按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准按所定诊断标准按按“金标准金标准”诊断诊断有病有病无病无病阳性阳性a（真阳性）（真阳性）b（假阳性）（假阳性）阴性阴性c（假阴性）（假阴性）d（真阴性）（真阴性）25阴性预测值阴性预测值 (negative predictive value) 指试验阴性者中无病的概率指试验

18、阴性者中无病的概率 阴性预测值阴性预测值d/(c+d)100% (1-患病率患病率)特异度特异度-100% (1-患病率患病率)特异度特异度 + 患病率患病率(1灵敏度灵敏度)（-PV）按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准将人群分组按所定诊断标准按所定诊断标准按按“金标准金标准”诊断诊断有病有病无病无病阳性阳性a（真阳性）（真阳性）b（假阳性）（假阳性）阴性阴性c（假阴性）（假阴性）d（真阴性）（真阴性）例：例：70例糖尿病患者及例糖尿病患者及510例正常人在口服葡萄糖例正常人在口服葡萄糖2小时后进小时后进行血糖试验，若以血糖行血糖试验，若以血糖110mg /100ml为阳性标准，其检测为阳

19、性标准，其检测结果如表，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。结果如表，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。糖尿病的筛检试验糖尿病的筛检试验筛检试验筛检试验（血糖测定）（血糖测定） 金标准金标准合计合计 糖尿病病人糖尿病病人 正常人正常人 阳性阳性 62(a) 162(b) 224 （7.2mmol/L） 阴性阴性 8(c) 348(d) 356 （7.2mmol/L） 合计合计 70 510 58027正常人和病人某项诊断指标的理想分布图正常人和病人某项诊断指标的理想分布图测定值测定值频频率率% %正常人病人界值有关评价指标的相互关系及其应用有关评价指标的相互关系及其应用（1）灵敏度和

20、特异度的关系）灵敏度和特异度的关系28正常人和病人某项诊断指标的实际分布图正常人和病人某项诊断指标的实际分布图测定值测定值频频率率% %正常人病人界值29测定值测定值频频率率% %正常人病人误诊假阳性界值30测定值测定值频频率率% %正常人病人漏诊假阴性界值31选择筛检选择筛检/诊断标准时，一般要遵循以下原则诊断标准时，一般要遵循以下原则A有些严重疾病，如能早期诊断则可获得较好有些严重疾病，如能早期诊断则可获得较好的治疗效果，否则后果严重，此时应该的治疗效果，否则后果严重，此时应该选择选择灵敏度高的诊断标准。灵敏度高的诊断标准。A治疗效果不理想的疾病，确诊及治疗费用较治疗效果不理想的疾病，确诊

21、及治疗费用较贵时，则可贵时，则可选择特异度较高的诊断标准。选择特异度较高的诊断标准。A当假阳性和假阴性的重要性相等时，一般可当假阳性和假阴性的重要性相等时，一般可把诊断标准定在把诊断标准定在“特异性特异性= =灵敏度灵敏度”的分界的分界线处，或定在线处，或定在正确诊断指数最大处。正确诊断指数最大处。32（2）预测值与预测值与疾病的患病率、灵敏度和特异度的关系疾病的患病率、灵敏度和特异度的关系患病率相同时：患病率相同时： 灵敏度灵敏度 愈高，假阴性愈高，假阴性，-PV高高 特异度特异度 愈高，假阳性愈高，假阳性，+PV高高在筛检试验的灵敏度和特异度不变的情况下：在筛检试验的灵敏度和特异度不变的情

22、况下：试验的试验的阳性预测值随着筛检人群患病率的升高而升高阳性预测值随着筛检人群患病率的升高而升高阴性预测值随患病率的升高而降低阴性预测值随患病率的升高而降低33患病率患病率(%)(%)灵敏度灵敏度(%)(%)特异度特异度(%)(%)筛检筛检结果结果诊断诊断 合计合计 阳性预阳性预测值测值(%)(%)阴性预阴性预测值测值(%)(%)糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病1.522.999.834205463.0 11698309946 98.8 合计合计150985010000 1.544.399.0669816440.2 8497529836 99.1 合计合计150985010000 2.544.3

23、99.01119720853.3 1399653979298.6合计合计250975010000摘自摘自( (流行病学进展流行病学进展第第4 4卷，施侣元，卷，施侣元，1986)1986) 灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病筛检结果灵敏度、特异度和患病率不同时糖尿病筛检结果34（3）受试者工作特征曲线）受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC）lROC曲线曲线 是以不同诊断标准的诊断试验的灵敏度作为纵坐标，假是以不同诊断标准的诊断试验的灵敏度作为纵坐标，假阳性率作为横坐标所得的曲线。阳性率作为横坐标所得的曲线。35 ROC曲线常

24、用来决定曲线常用来决定最佳临界点最佳临界点，通常最接近左上角，通常最接近左上角那一点，可定为最佳临界点，此时诊断的灵敏度和特那一点，可定为最佳临界点，此时诊断的灵敏度和特异度均较好，且误诊率和漏诊率最小。异度均较好，且误诊率和漏诊率最小。36表表7 73 3 糖尿病血糖试验不同血糖水平糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布的灵敏度和特异度分布餐后餐后2小时血糖小时血糖mg/100ml）灵敏度（）灵敏度（）特异度（）特异度（）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199

25、.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.037图图7 78 8 糖尿病血糖试验的糖尿病血糖试验的ROC曲线曲线横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子38 ROC曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试曲线也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择验的诊断价值，从而帮助临床医师作出最佳选择CT和放射性核素脑扫描诊断脑瘤的和放射性核素脑扫描诊断脑瘤的ROC曲线曲线39二、可靠性（二、可靠性（rel

26、iabilityreliability）l概念：又称可重复性、信度概念：又称可重复性、信度 用同一种诊断用同一种诊断/ /筛检方法在同样条件下，对相同的人群进筛检方法在同样条件下，对相同的人群进行一次以上的检查，获得试验结果的稳定程度。行一次以上的检查，获得试验结果的稳定程度。l影响诊断方法可靠性的因素有：影响诊断方法可靠性的因素有：l（1 1）方法）方法的差异：的差异：试验结果受试剂稳定性、试剂质量、配制方法、温度湿度试验结果受试剂稳定性、试剂质量、配制方法、温度湿度等因素影响。等因素影响。仪器未校正或受外环境因素的影响，可使测量值发生误差。仪器未校正或受外环境因素的影响，可使测量值发生误差

27、。（2 2）被观察者）被观察者的个体生物学变异的个体生物学变异（3 3）观察者）观察者的变异（观察者自身的变异与观察者间的变异）的变异（观察者自身的变异与观察者间的变异）40评价指标评价指标变异系数变异系数 (Coefficient of variance, CV)符合率符合率 (Agreement rate)诊断试验的一致性分析诊断试验的一致性分析kappa值值测定值均数标准差测定值均数标准差/ /测定值均数测定值均数同一批研究对象两次诊断结同一批研究对象两次诊断结果均为阳性与均为阴性的人果均为阳性与均为阴性的人数之和数之和/ /所有进行诊断试验人所有进行诊断试验人数数(a+d)/(a+b+

28、c+d) 100%观察一致性观察一致性机遇一致性机遇一致性非机遇一致性非机遇一致性实际一致性实际一致性Kappa值值41判断临床意见一致性的分析判断临床意见一致性的分析l 观察一致率观察一致率：（observed agreement,Po ） 乙医生乙医生诊断诊断甲医生诊断甲医生诊断合计合计肺门淋巴结核肺门淋巴结核正常正常肺门淋巴结核肺门淋巴结核46（a）10（b）56（r1）正常正常12（c）32（d）44（r2）合计合计58（c1）42（c2）100（N）甲、乙两医生阅读甲、乙两医生阅读100100张胸部张胸部X X线片诊断结果线片诊断结果%781003246oP42l机遇一致率（机遇一致

29、率（Pc，agreement expected on the base of chance ）:l非机遇一致率（非机遇一致率（potential agreement beyond chance ）=1-Pc=100%-51%=49%l实际一致率（实际一致率（actual agreement beyond chance,Po-Pc）=78%-51%=27%51100/ )10042441005856(/ )(2211NNcrNcrPc43 Kappa值：值： 不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性。同一批结果的一致性。55.0%49

30、%271/ccoPPPKappa非机遇一致率实际一致率值)()()()(2dccadbbabcadKappa值44lKappa值在值在-1到到+1之间。之间。 如为负数，如为负数，证明观察一致率比机遇造成的一致率还小证明观察一致率比机遇造成的一致率还小； Kappa值值= -1，为两医生的判断完全不一致为两医生的判断完全不一致； Kappa值值=0，表示表示观察一致率完全由机遇所致观察一致率完全由机遇所致； Kappa值值0，表示表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度观察的一致程度大于因机遇一致的程度； Kappa值值=1，表明表明两医生的判断完全一致两医生的判断完全一致。n.表示有中、高度一致，表示有中、高度一致，n .有极好一致性有极好一致性ccoPPPKappa1/非机遇一致率实际一致率值45 第四节第四节 提高筛检和诊断效率的策略提高筛检和诊断效率的策略 1、选择患病率高的人群、选择患病率高的人群 选择患病率高的人群：设立专科门诊，必要时转诊或选择患病率高的人群：设立专科门诊，必要时转诊或会诊疑难病例，对特殊临床表现人群检查，对高危人群筛会诊疑难病例，对特殊临床表现人群检查，对高危人群筛检后检查。检后检查。462、 联合试验联合试验l任何一项诊断试验都不是非常完善的，其灵敏任