乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究

1、1 / 6乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究刘小友，于立新，付绍杰，徐健，杜传福，邓文锋，王亦斌，叶桂荣，张彦选我国是乙型病毒肝炎感染的高发地区，在血液透析患者中，HBsAg阳性率为 13%35%，有的报道甚至高达 45%。早期研究资料显示， HBsAg 阳性患者，肾移植术后慢性活动性肝炎和肝硬化的发生率较血液 透析高，年死亡率也较高。但随着新型免疫抑制剂及新型抗病毒药物 的出现，HBsAg 阳性肾移植患者的存活率明显提高。本研究比较了以普 乐可复(FK506)和环孢素A(CsA)为基础免疫的不同免疫抑制方案对 HBsAg 阳性术前肝功能正常的肾移植患者的疗效和安全

2、性。1 对象与方法1.1 研究对象与分组入选标准：2001 年至 2003 年在我院行同种异体肾移植患者，年龄 1860 岁，肝功能实验正常谷丙转氨酶(ALT)V501FL，谷草转氨酶 (AST)V50U/L，总胆红素(TBIL)V1.5mg/L，丙肝抗体(-)， HBsAg(+)伴或不伴HBeAb(+)、HBcAb(+)，HBV-DNA 定量(-)，HBeAg(- )，PRA(-)。遵从医嘱，具备随访条件者。符合上述条件的共有 109 例患者.随机分成 FK506 治疗组和 CsA治疗组。其中 FK506 组 52 例，男 41 例，女 11 例，平均(47.3 9.2)2 / 6岁。CsA

3、 组 57 例，男 43 例，女 14 例，平均(45.5 10.9)岁。两组在年龄、性别、HLA 配型等方面无明显差异。1. 2 免疫抑制剂的使用方法术前均采用口服 Pred 30mg，硫唑嘌吟 50mg 术中静脉滴注甲基强的松龙(MP)1000mg 术后第 1 天 MP 500mg 骁悉 500mg 2 次/ d , 强的松30mg 1 次/ d。强的松术后 1 个月减量至 10mg/d,长期维持。如出现排斥反应.则用甲基强的松龙0.5g /dx3d 冲击治疗，女口效果不佳，则用 OKT3 5m/dx5d。FK506 组：术后 24h 开始服用 FK506,初始剂量为 0.100.15mg

4、/(d kg)。然后，根据血药浓度调整 FK506 的用量，术后半年血药浓度 为 810 口 g/L, 1 年后 57 口 g/ L。CsA 组：术后第 3 天开始服用 CsA,初始剂量为 68mg/(d kg)。然后，根据血药浓度调整 CsA 的用量，术后半年血药浓度为200250 口 g/L, 1 年后 100180 口 g/L。1. 3 肝功能异常的处理方法ALT 或 AST 升高幅度小于 2 倍，加用护肝片和甘利欣片。升高幅度 介于25 倍，则静滴甘利欣和阿拓莫兰，直至肝功能正常。升幅大于 5 倍，在加强护肝治疗的同时，停用或转换研究药物。如伴有胆红素升 高，则加用思美泰。同时根据血药

5、谷值浓度适当调整FK506 或 CsA 的剂量。1. 4 观察指标及随访终点3 / 6观察指标包括人肾存活率、急性排斥反应(AR)的发生率，肝功能 异常发生率，药物转换率等。研究终点：随访满 2 年，死亡以及因肝 功能异常而必须停用 FK506 CsA 或交叉转换治疗者，交叉转换后对比 转换前后肝功能水平。1. 5 停用或转换研究药物的数据处理方法如果停用或转换研究药物，则计为该组的移植肾丢失，但参与计 算该组的患者存活率。同时该例不参与计算被转换研究药物组的人肾 存活率。1. 6 统计学处理SPSS1(上建立全部资料的数据库，应用K-M 法和生命表法计算 2年的累积生存率，组间比较采用两组均

6、数比较的t 检验。2 结 果2. 1 两种药物的疗效比较CsA 和 FK506 组的 2 年人肾存活率分别为 86.0 %/ 73.7 %和94.2 %/90.3 % (PV0.05) , FK506 组明显高于 CsA 组。AR 发生率分别 为10.5 %和 9.6 % (P 0.05)，无统计学意义。2. 2 两种药物对肝功能的影响CsA 组和 FK506 组总的肝功能异常发生率分别为 26.3 %和 15.4 % (PV0.05)。CsA 组有 21.1 %的患者接受静脉护肝药物治疗，而FK5064 / 6组为 9.6 % (PV0.05)。CsA 组有 14.4 %的患者转换为 FK5

7、06,而 FK506组没有病人转成 CsA(Pv0.05)。FK506 组肝功能的变化小于 CsA 组。2.3 CsA 转换成 FK506 后患者的肝功能变化CsA 组有 8 例患者根据转换研究药物的的指征，改为FK50&换药后，ALTZAST 在 1050d 内由 255.13 31.38/201.88 21.25U/ L 降 至31.25 11.50 /25.13 9.68U/ L(PV0.01)，均在正常范围， ALT/ AST换药前后有显著性差异。8 例患者中，未出现急性排斥反应和移植 肾丢失等不良情况。3 讨 论有研究证明，术前肝炎病毒感染者，术后因肝功能不良或肝功能衰竭而死

8、亡的危险性增加。术后使用的多种药物如CsA 骁悉、硫唑嘌吟以及抗真菌、抗病毒药等，均具有肝脏毒性，但最主要的原因为术 前病毒感染。在环孢素时代，乙型肝炎病毒携带患者肾移植术后疗效 远差于普通肾移植人群。本组采用CsA 治疗的患者，肝功能异常发病率低于国外的报道，可能的原因为：严格肾移植掌握适应，对于所谓 的“大三阳”，要求其充分治疗，转为“小三阳”或病毒定量转为阴 性后，才接受肾移植。同时术后加强护肝治疗等。CsA 本身具有肝脏毒性，同时也可以直接激活病毒复制。本研究也发现，当 CsA 浓度超过 400ng/ ml 时，乙型肝炎病毒病毒复制大大加 强，乙型肝炎病毒标志物检查从所谓的“小三阳”转

9、变成“大三 阳”，乙型肝炎病毒荧光定量也由阴性突然升至10A7copies /5 / 6UgRNA说明高浓度 CsA 可激活病毒复制。高浓度的 FK506 是否也有 这方面的作用，目前尚未见文献报道，本组资料也未观察到类似现象。大量临床资料表明，FK506 具有较小的肝脏毒性，我国多中心研究 资料表明，在普通人群中，FK506 的肝功能异常发病率为 8.41 %，而 CsA,为 12.98%(PV0.05)。邱实等推测其原因为 FK506 具有更强的免 疫抑制作用，所需剂量远低于 CsA 其次为 FK506 的治疗窗远低于引起 肝损害的阈值。也有动物实验表明，FK506 具有肝脏保护和促进肝细

10、胞 再生的作用。本组资料表明，在初始即使用FK506 或 CsA 的乙型肝炎病毒肾移植患者中，FK506 引起的肝功能变化的发生率和严重程度均较 CsA为轻，人肾存活率也高于 CsA 组，说明对于肝炎患者，FK506 可以 作为首选的基础免疫抑制剂。对于 CsA 肝肾中毒的患者，改换为 FK506 后具有良好的疗效。在 本组资料中，有 8 例患者术后应用 CsA ALT 升至 200U/ L 以上，改用 FK506 后，肝功能慢慢恢复正常，避免了肝功能衰竭等严重并发症的发 生。这组资料说明，对于最初使用CsA 的乙型肝炎病毒肾移植患者，如出现较严重的肝功能损伤，应果断停用CsA 改为 FK506,不会增加排斥反应发生率，又能较好地保护肝脏。结合我们以往的临床观察，同样是应用K506 作为基础免疫抑制剂，非乙型肝炎病毒携带患者的肝功能异常发病率为6.3 %，而陈立中等的报道是 7.0 %。均明显低于本组 15.4 %的发病率，故对于乙型肝 炎病