第四章：5实验性研究设计

1、实验性研究实验性研究(experimental study)第4章（5）1主要内容主要内容概述概述随机对照试验随机对照试验(RCT)自身前后对照试验自身前后对照试验交叉试验交叉试验序贯试验序贯试验2VitC缺乏缺乏 坏血病坏血病 3v 1818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 George Baker George Baker 铅与腹绞痛铅与腹绞痛 Golderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病v 19191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国

2、Topley Topley 4q实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为实验流行病学是按随机分配的原则，将实验人群分为和和；q实验组人为地给予某种因子或措施；实验组人为地给予某种因子或措施；q对照组不给予所研究的因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；q随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。定义定义51.1.对照的原则对照的原则 2.2.随机的原则随机的原则 3.3.盲法的原则盲法的原则 4.4.均衡原则（基线资料可比性）均衡原则（基线资料可比性）重复的原则重复的原则6实验组实验组有效有效研究对象研究对象未患病者未患病者对照组对照组研究方向研

3、究方向时间时间无效无效有效有效无效无效干预措施干预措施随机化随机化 个体分组试验研究的结构示意图个体分组试验研究的结构示意图7出现结局出现结局选择社区选择社区未出现结局未出现结局出现结局出现结局未出现结局未出现结局测定基线值测定基线值现场随机对照试验研究的结构示意图现场随机对照试验研究的结构示意图随机选择实验组和对照组随机选择实验组和对照组实验组（有干预）实验组（有干预）对照组（无干预）对照组（无干预）8实验组实验组有效有效研究对象研究对象 病病 人人对照组对照组研究方向研究方向时间时间无效无效有效有效无效无效干预措施干预措施随机化随机化 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图安慰剂

4、安慰剂9真实验（真实验（true experimenttrue experiment） p具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是点也是 1 1是实验法非观察法，前瞻性研究是实验法非观察法，前瞻性研究 2 2必须遵循随机化原则必须遵循随机化原则 3 3必须设立严格的平行对照组必须设立严格的平行对照组 4 4必须有干预措施必须有干预措施治疗某病的药物治疗某病的药物预防某病的疫苗预防某病的疫苗人群干预的方法人群干预的方法10随机对照试验（RCT） 概念：随机对照试验概念：随机对照试验(randomized controlled (rando

5、mized controlled trial,RCT)trial,RCT)，是采用随机分配的方法，将合格的研究，是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。进行科学的测量和评价。11设计模式：设计模式：随机对照试验（RCT） 源源人人群群合合格格者者不不合合格格者者不愿意不愿意参加者参加者愿意参愿意参加者加者随

6、机分配随机分配治疗组治疗组对照组对照组随访随访随访随访比较结果比较结果12设计模式：设计模式：随机对照试验（RCT） 13历史：历史：19261926年年FisherFisher首次提出，应用于农业试验首次提出，应用于农业试验19461946年被应用于临床试验年被应用于临床试验链霉素治疗肺结核链霉素治疗肺结核免疫措施对百日咳的治疗效果免疫措施对百日咳的治疗效果近几十年来得到迅速发展近几十年来得到迅速发展现已成为评价干预措施效果的金标准或标准方案现已成为评价干预措施效果的金标准或标准方案 随机对照试验（RCT） 公认的第一个随机对照试验是公认的第一个随机对照试验是1948年英国年英国医学总会进行

7、的链霉素治疗肺结核的试验，医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。果。试验对象：试验对象：对对107107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。分组：分组：5555人被随机分入治疗组，人被随机分入治疗组，5252人分入对照组。治疗组病人人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。l 随机分组方法：随机分组方法：基于随机数字表产生随基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医机分组序列，并通过密闭信

8、封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。中心登记备案。实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊

9、研究的床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。治疗组治疗措施：治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日链霉素组病例每天接受一日4 4次（每隔次（每隔6 6小时小时一次）共计一次）共计2g2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的病例。止的病例。结果：结果：6 6个月后，对照组的病死率为个月后，对照组的病死率为27%27%（13/5013/50），而链霉素组），而链霉素组的病死率为的病死率为7%7%（4/554/55），证明了链霉素对

10、肺结核的治疗效果。），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。17成功的例子与局限：成功的例子与局限：既往认为有效的治疗措施经既往认为有效的治疗措施经RCTRCT证实无效：异丁嗪证实无效：异丁嗪病理生理机制推论有效的治疗措施，经病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCTRCT证实无效或有害证实无效或有害心肌梗死患者使用心肌梗死患者使用I I类抗心率失常药问题；类抗心率失常药问题；短效钙拮抗剂降压问题短效钙拮抗剂降压问题其他类型的临床试验可能夸大或缩小治疗措施的效果其他类型的临床试验可能夸大或缩小治疗措施的效果单个单个RCTRCT的局限的局限多中心多中心系统综述系统综述(systematic review

11、)(systematic review)随机对照试验（RCT） 18设计原则和特点：设计原则和特点：研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚增强组间可比性增强组间可比性试验对象的特点：诊断标准明确，有益无害，知情同意试验对象的特点：诊断标准明确，有益无害，知情同意试验的同步性，条件的一致性试验的同步性，条件的一致性试验同期进行，时间的一致性试验同期进行，时间的一致性研究结果在试验结束时方可获得研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性：统计学意义与临床意义保证统计分析结果的真实性：统计学意义与临床意义随机对照试验（RCT） 19结果分析模式：结果分析模

12、式：随机对照试验（RCT） 20优点：优点：是前瞻性试验研究，为检验假设最有力的方法；是前瞻性试验研究，为检验假设最有力的方法；随机化分组使得组间均衡，尽可能地排除混杂偏倚，可比性好；随机化分组使得组间均衡，尽可能地排除混杂偏倚，可比性好；研究对象有严格的纳入标准和排除标准，观察指标和判断标准统一，研究对象有严格的纳入标准和排除标准，观察指标和判断标准统一，加上盲法的应用，减少了测量偏倚。加上盲法的应用，减少了测量偏倚。缺点：缺点：研究的结论代表性受限；研究的结论代表性受限；安慰剂作为对照易出现医德问题；安慰剂作为对照易出现医德问题；知情同意原则，增加了试验的难度。知情同意原则，增加了试验的难

13、度。 随机对照试验（RCT） 21目的目的病例选择病例选择分组分组22治疗方法治疗方法疗效判定疗效判定23疗效评价疗效评价不良反应不良反应24结论结论25自身前后对照试验自身前后对照试验自身前后对照试验(before-after study in (before-after study in the same patient)the same patient)，是指，是指同一组病人先后接同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。较两种治疗结果的差别。26自身前后对照试验设计模式：设计模式：27自身前后对照试验设计的优点

14、设计的优点可比性好；可比性好；节约一半的样本量；节约一半的样本量；较少伦理学问题。较少伦理学问题。 设计的缺点设计的缺点依从性较差；依从性较差；影响研究结果；影响研究结果；易产生信息偏倚；易产生信息偏倚；可能导致结果不同。可能导致结果不同。28自身前后对照试验应用范围：适用于慢性、稳定或复发性疾病，如高血压、应用范围：适用于慢性、稳定或复发性疾病，如高血压、高血脂、糖尿病、哮喘、高血脂、糖尿病、哮喘、 风湿和类风湿病等。风湿和类风湿病等。 结果的统计分析：结果的统计分析：( (配对配对t t检验或配对检验或配对2 2检验检验) )29交叉试验概念：交叉试验概念：交叉试验(cross-over

15、design)(cross-over design)指研究中首先将研究对指研究中首先将研究对象随机分为甲、乙两组，在第一阶段甲组为试验组，乙组为对象随机分为甲、乙两组，在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察，此阶段结束后经过照组，分别采用试验和对照措施进行观察，此阶段结束后经过一个洗脱期，再进入第二个阶段。此时两组的治疗措施对换，一个洗脱期，再进入第二个阶段。此时两组的治疗措施对换，即甲组作为对照组，乙组作为试验组，全部研究工作结束后再即甲组作为对照组，乙组作为试验组，全部研究工作结束后再评价疗效。评价疗效。30交叉试验设计模式：设计模式：31交叉试验应有交叉对照

16、设计时，应具备的条件应有交叉对照设计时，应具备的条件两组病人的病期在试验期内是稳定的两组病人的病期在试验期内是稳定的研究对象应随机分组，以保证组间的均衡和可比研究对象应随机分组，以保证组间的均衡和可比药物在短期内只能改善症状，而不能根治疾病。药物在短期内只能改善症状，而不能根治疾病。应用范围应用范围 交叉对照试验多用于临床疗效研究和评价，多适用于交叉对照试验多用于临床疗效研究和评价，多适用于慢性症状、体征反复出现的疾病的治疗，如溃疡病、慢性症状、体征反复出现的疾病的治疗，如溃疡病、支气管哮喘、高血压病等。支气管哮喘、高血压病等。32交叉试验优优 点：点：设计方案简便易行。设计方案简便易行。既可

17、消除个体差异，又可节约样本量。既可消除个体差异，又可节约样本量。可确切地评价每一个研究对象对不同措施的反应。可确切地评价每一个研究对象对不同措施的反应。33交叉试验缺缺 点：点：难以保证研究对象进入第二阶段时的病情与第一阶段难以保证研究对象进入第二阶段时的病情与第一阶段治疗前的病情相一致。有时病人经过第一阶段的治疗治疗前的病情相一致。有时病人经过第一阶段的治疗后，已经好转或死亡，无法进入第二阶段的治疗。后，已经好转或死亡，无法进入第二阶段的治疗。应用范围受限，不适用于急性重症病人，或不允许停应用范围受限，不适用于急性重症病人，或不允许停止治疗（洗脱期）让病情恢复到第一阶段前的状态，止治疗（洗脱

18、期）让病情恢复到第一阶段前的状态，如心衰、昏迷和休克等。如心衰、昏迷和休克等。足够长的洗脱期可能对病人不利。足够长的洗脱期可能对病人不利。如果洗脱期时间较长，依从性难以保证。如果洗脱期时间较长，依从性难以保证。34序贯试验序贯试验序贯试验序贯试验(sequential trial)(sequential trial)又称序贯分析，与一般又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，现有样本一个

19、接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验。结束试验，所以称之为序贯试验。35序贯试验序贯试验特点：特点：不必事先凑足样本量不必事先凑足样本量 ，可节省，可节省3050的样本量。的样本量。 序贯试验是将一对对研究对象的试验结果，首尾相接序贯试验是将一对对研究对象的试验结果，首尾相接的进行比较分析，这就非常适合临床病人是陆续就诊的进行比较分析，这就非常适合临床病人是陆续就诊的特点。的特点。36序贯试验序贯试验应用：应用：在临床疗效研究中，适合易显疗效的病症，例如大在临床疗效研究中，适合易显疗效的病症，例如大叶性肺炎等。叶性肺炎等。如果试验用药价钱昂贵