第47章抗恶性肿瘤

1、辽宁医学院辽宁医学院 闫恩志闫恩志 副教授副教授概述概述恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高, ,危害危害性较大的一种常见病性较大的一种常见病. .病因病因, ,发病原理尚未完全清楚发病原理尚未完全清楚 共同特点：与细胞增殖的基因被开启或激共同特点：与细胞增殖的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制采用手术采用手术, ,放射放射, ,药物药物, ,免疫疗法免疫疗法, , 能够起能够起到缓解和延长生命的作用到缓解和延长生命的作用. .内因：内因：1 1）免疫状态：先天性免疫缺陷）免疫状态：先天性免疫缺陷、免疫力下降免疫力下降

2、2 2）遗传因素：视网膜母细胞瘤，乳癌，胃癌）遗传因素：视网膜母细胞瘤，乳癌，胃癌3 3）内分泌失调：性激素平衡紊乱）内分泌失调：性激素平衡紊乱4 4）年龄因素；肺癌、肝癌、食管癌年龄因素；肺癌、肝癌、食管癌4040岁以上岁以上 淋巴瘤、母细胞瘤淋巴瘤、母细胞瘤青少年青少年 5 5）胚胎残存组织：有畸胎瘤，皮样囊肿等）胚胎残存组织：有畸胎瘤，皮样囊肿等 外因：外因：1 1）阳光、煤油、含氮化物、亚硝酸盐）阳光、煤油、含氮化物、亚硝酸盐 2 2）物理性因素：慢性炎症、溃疡、紫外线）物理性因素：慢性炎症、溃疡、紫外线3 3）生物因素：病毒）生物因素：病毒、黄曲霉素黄曲霉素 4 4）其他因素：少食纤

3、维，如结肠癌，烟草等）其他因素：少食纤维，如结肠癌，烟草等传统药物两大障碍：毒性反应，耐药传统药物两大障碍：毒性反应，耐药从姑息性目的向根治目标迈进从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物从传统的细胞毒类药物向针对机制的向针对机制的多环节作用的新型多环节作用的新型抗恶性抗恶性肿瘤药发展肿瘤药发展，“分子靶向治疗分子靶向治疗” 化化 疗疗细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制u增殖细胞群增殖细胞群 不断按指数分裂增殖不断按指数分裂增殖 u静止细胞（静止细胞（G0）群）群u无增殖能力的细胞群无增殖能力的细胞群u生长比率生长比率(GF):增殖增殖c

4、ell群群/全部肿瘤全部肿瘤cell群群细胞周期：细胞周期：G1期，期，S期，期，G2期，期，M期期1.1.周期非特异性药物周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G G0 0期期细胞，如细胞，如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类2.2.周期特异性药物周期特异性药物仅杀灭某一时相的增殖细胞仅杀灭某一时相的增殖细胞抗抗代谢药代谢药对对S S期作用显著，期作用显著，甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，尿嘧啶，6 6巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷巯嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷植物药植物药长春碱长春碱主要作用于主要作用于M M期期铂类铂类S期期:甲氨蝶呤：甲氨

5、蝶呤：二二氢叶酸还原酶抑制剂氢叶酸还原酶抑制剂氟尿嘧啶：氟尿嘧啶：胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂6巯嘌呤：巯嘌呤：嘌呤核苷酸互变抑制剂嘌呤核苷酸互变抑制剂羟基脲：羟基脲：核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂阿糖胞苷：阿糖胞苷：DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂M期：期：长春碱：长春碱：与纺锤丝微管蛋白结合，与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成影响微管装配和纺锤丝形成细胞毒类抗肿瘤药物细胞毒类抗肿瘤药物（一）干扰（一）干扰核酸核酸生物合成的药物生物合成的药物（二）破坏（二）破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物（三）干扰（三）干扰RNARNA转录的药物转录的药物（四）影响（

6、四）影响蛋白质蛋白质合成与功能的药物合成与功能的药物（五）影响（五）影响激素激素平衡药物平衡药物（一）干扰核酸生物合成的药物（一）干扰核酸生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药（二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂抗叶酸制剂） 如如甲氨蝶呤甲氨蝶呤 治疗：治疗：儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌. . 胸苷酸合成酶抑制药（胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药抗嘧啶药）如如5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 胃肠道癌胃肠道癌( (结肠癌、直肠癌、胃癌结肠癌、直肠癌、胃癌) ) 乳腺癌乳腺癌嘌呤核苷酸互变抑制剂（嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤药抗嘌呤药） 如如6-6-巯嘌呤巯嘌呤，对，对S S期最显著

7、，急性淋巴性白血病期最显著，急性淋巴性白血病( (儿童儿童) )核苷酸还原酶抑制剂，核苷酸还原酶抑制剂， 如如羟基脲羟基脲 慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病抑制抑制DNA多聚酶的药，多聚酶的药， 如如阿糖胞苷阿糖胞苷 急性粒细胞或单核细胞白血病急性粒细胞或单核细胞白血病抗肿瘤作用的生化机制及分类抗肿瘤作用的生化机制及分类8 抗叶酸药抗叶酸药8 作用特点：作用特点： 1.与二氢叶酸还原酶结合，合成受阻与二氢叶酸还原酶结合，合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 8 不良反应不良反应 1.骨髓抑制骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害口腔及肠道粘膜损害8 大剂量后用救

8、援剂：甲酰四氢叶酸大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸1.甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）& 抗嘧啶药抗嘧啶药& 作用特点：作用特点： 1.抑制抑制脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶，抑制，抑制DNA的合成的合成 2.转化为转化为5-氟尿嘧啶核苷，干扰蛋白质合成氟尿嘧啶核苷，干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好& 不良反应：不良反应： 1.胃肠道反应胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等骨髓抑制、脱发、共济失调等 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU） 抗嘌呤药抗嘌呤药 作用特点：作用特点： 1.在

9、体内转化为硫代肌苷酸，阻止在体内转化为硫代肌苷酸，阻止肌酐酸肌酐酸转变为转变为腺腺苷酸和鸟苷酸苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，干扰嘌呤代谢 2.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效不良反应不良反应 1.胃肠道反应胃肠道反应 2.骨髓抑制；骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍少数病人可出现黄疸和肝功能障碍6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 作用特点：作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为

10、胞苷酸转变为脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸，抑制，抑制DNA合成合成 2.使瘤细胞集中于使瘤细胞集中于G1期期 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应：不良反应： 1.骨髓抑制骨髓抑制 2.胃肠道反应胃肠道反应羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide, HU）? DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂? 作用特点：作用特点： 1. 抑制抑制DNA多聚酶，多聚酶，影响影响DNA合成合成； 2.急性粒细胞或单核细胞白血病急性粒细胞或单核细胞白血病? 不良反应：不良反应： 1.骨髓抑制骨髓抑制 2.胃肠道反应胃肠道反应阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine, AraC）（一）烷化

11、剂（一）烷化剂（alkylating agents） DNA交联剂交联剂 具有活泼的烷化基团具有活泼的烷化基团与与DNA或蛋白质中的或蛋白质中的氨基、巯基、羟氨基、巯基、羟基和磷酸基和磷酸基等起作用，使基等起作用，使DNA链断裂链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害结构和功能的损害二、破坏二、破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物( 作用特点：作用特点： 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥，与与DNA发生烷化发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白

12、血病、儿童神经母细胞瘤童神经母细胞瘤( 不良反应不良反应 1.骨髓抑制骨髓抑制 2.胃肠道反应胃肠道反应环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）噻替派（噻替派（TSPA）与细胞内与细胞内DNA的碱基结合的碱基结合选择性较高，抗瘤谱较广选择性较高，抗瘤谱较广乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（白消安（busulfan）又名马利兰）又名马利兰在体内解离后起烷化作用在体内解离后起烷化作用慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 (二二)、破坏、破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物顺铂与卡铂顺铂与卡铂与与DNA上的碱基上的碱基鸟嘌

13、呤、腺嘌呤和胞嘧啶鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成形成交叉联结交叉联结,破坏破坏DNA的结构和功能的结构和功能有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状能致听力减退及神经症状 博来霉素（争光霉素博来霉素（争光霉素bleomycin, BLM）作用于作用于G2及及M期，期，使使DNA单链断裂单链断裂 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等）鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应过敏性休克样反应（三）抗生素类（三）抗生素类 丝裂霉素丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） 具

14、有烷化作用具有烷化作用与与DNA双链交叉联接，抑制双链交叉联接，抑制DNA复制复制抗瘤谱广抗瘤谱广慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 喜树碱类喜树碱类 干扰干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I（复制，转录，修复）（复制，转录，修复） 作用与作用与S期，延缓期，延缓G2向向M期的转变期的转变（四）、（四）、DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂放线菌素放线菌素D（DACT更生霉素更生霉素) 阻碍阻碍RNA多聚酶功能，阻止多聚酶功能，阻止mRNA合成合成柔红霉素柔红霉素（daunorubicin, DNR） 多柔比星多柔比星（doxorubicin,adriamycin, ADM

15、)三、干扰转录三、干扰转录RNA的药物的药物 DNA嵌入剂嵌入剂 影响纺锤丝的形成和功能影响纺锤丝的形成和功能 如如长春碱类长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇、鬼臼毒素、紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱 影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 如如L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 四四 影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物1.长春碱类长春碱类F 长春碱及长春新碱长春碱及长春新碱F 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝形成纺锤丝形成F 作用于作用于M期期F 急性白血病、何杰金病急性白血病、何杰金病及及绒毛膜上皮癌绒毛膜

16、上皮癌 F2. 紫杉醇紫杉醇F促进微管蛋白聚合抑制其解聚促进微管蛋白聚合抑制其解聚F卵巢癌卵巢癌和和乳腺癌乳腺癌疗效好疗效好F三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）F抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链分解，释出新生肽链F周期非特异性药物周期非特异性药物 F急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病效果较好效果较好FL-门冬酰胺酶门冬酰胺酶F水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞生长受抑水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞生长受抑F急淋急淋，缓解率，缓解率60%，不持久，不持久F胃肠道反应及精神症状胃肠道反应及精神症状 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 抑制

17、淋巴组织，使淋巴细胞溶解抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等非细胞毒类抗肿瘤药物非细胞毒类抗肿瘤药物一、调节体内激素平衡药物他莫西芬（他莫西芬（tamoxifen）拮抗雌激素拮抗雌激素 治疗晚期乳癌治疗晚期乳癌雌激素雌激素抑制下丘脑及垂体，减少分泌睾丸酮；抑制下丘脑及垂体，减少分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素减少肾上腺皮质分泌雄激素前列腺瘤治疗前列腺瘤治疗 雄激素雄激素晚期乳癌晚期乳癌,有骨转移者效佳有骨转移者效佳（一）单克隆抗体类（一）单克隆抗体类 1.1.作用

18、于作用于细胞膜分化相关抗原细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体的单克隆抗体 利妥昔单抗；阿仑珠利妥昔单抗；阿仑珠单抗单抗 2.2.作用于作用于表皮生长因子受体表皮生长因子受体的单克隆抗体的单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 3.3.作用于作用于血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体的单克隆抗体 贝伐珠单抗贝伐珠单抗（二）小分子化合物类（二）小分子化合物类 1.1.单靶点的抗肿瘤小分子化学物单靶点的抗肿瘤小分子化学物 伊马替尼伊马替尼 2.2.多靶点的抗肿瘤小分子化学物多靶点的抗肿瘤小分子化学物 索拉非尼索拉非尼（三）其他（三）其他 重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素 维维A A酸酸二、分子靶向药物8 1.根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律 8 2.考虑抗肿瘤药物的作用机制考虑抗肿瘤药物的作用机制8 3.考虑药物的