轻高危弥漫大B淋巴瘤诊治进展 (2)

1、轻高危弥漫大B淋巴瘤诊治进展 (2)DLBCL分层治疗概述分层治疗概述影响影响DLBCL疗效的指标疗效的指标年轻高危年轻高危DLBCL治疗策略治疗策略u多药联合和增加剂量多药联合和增加剂量u新药治疗新药治疗uASCT在在DLBCL中的地位中的地位 DLBCLDLBCL流行病学流行病学欧美欧美NHLNHL亚型分布亚型分布中国中国NHLNHL亚型分布亚型分布DLBCLDLBCL是一组异质性很强的疾病是一组异质性很强的疾病DLBCL亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNS DLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他DLBCL原发性纵隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎症的DLB

2、CL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群CD5+ DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性(灰区)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤仅供内部使用Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Suppl

3、ement 7): vii78vii8260岁岁60-80岁岁8R-CHOP21I AGELA 98-5研究研究8R-6CHOP14I CRICOVER 60研究研究80岁岁6R-miniCHOP（有心功能不全（有心功能不全慎用慎用阿霉素阿霉素）III BGELA LNH03-7B研究研究低危低危 aaIPI =0,无无大包块大包块6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包块有大包块 6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究及研究及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前没有统一标准方案

4、目前没有统一标准方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于临床经验及小样本研究基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：强化治疗方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于临床经验及小样本研究，基于临床经验及小样本研究，缺乏与缺乏与R-CHOP的对照的对照上述免疫化疗后，序贯上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTII C基于基于II期研究结果期研究结果1处处 *年轻中高危、高危患者的年轻中高危、高危患者的CRCR率、率、5 5年年OSOS率低率低International NHL Prognosis Factors Project, N E

5、ngl J Med, 1993Sehn LH, et al. Blood,2007风险组风险组危险因素危险因素CR,%5-Yr OS,%任何年龄患者任何年龄患者低危低危0-10-187877373中低危中低危2 267675151中高危中高危3 355554343高危高危4-54-5444426266060岁及以下患者岁及以下患者低危低危0 092928383中低危中低危1 178786969中高危中高危2 257574646高危高危3 346463232LLBC研究研究 LLBC: Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium 分析了来自欧洲和北美分析了来自

6、欧洲和北美12个研究总共个研究总共2451例例DLBCL患者患者 分为分为3个队列个队列,R-CHOP及对照及对照CHOP队列队列,R前时代前时代(e-CHOP) 临床因素临床因素:IPI IHC标志物标志物:BCL2,BCL6,CD5,CD10,MUM1,Ki67,HLAPrognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium-Blood. 2011 Ju

7、n 30;117(26):7070IPI仍然是目前适用的预后评估体系仍然是目前适用的预后评估体系Blood,2011,117:7070-7078Luneburg Lymphoma Biomarker Consortium(LLBC)分析包括GELA 98-5/05-01、ECOG 4494、BCCA、MINT和HOVON-46LLBC研究结果研究结果使用美罗华克服了使用美罗华克服了BCL2、BCL6的不的不良预后影响，但良预后影响，但CD5、Ki67的不良的不良预后价值仍存在预后价值仍存在。在在r-CHOP患者中患者中,仅仅CD5和和Ki67能很能很好地区分患者预后好地区分患者预后LLBC研究

8、结果研究结果347例例r-CHOP组患者基于组患者基于BCL2, BCL6, CD5和和Ki67 分层分层OS结果结果NCCN-IPINCCN-IPI与预后与预后分子生物学因素分子生物学因素-细胞起源细胞起源 分子生物学危险因素正在经受临床实践的检验分子生物学危险因素正在经受临床实践的检验 基因表达谱基因表达谱(GEP)(GEP) 生发中心亚型、活化生发中心亚型、活化B B细胞亚型细胞亚型CHOP RegimenRCHOP RegimenAlizadeh AA, Nature 2000; 403: 503511.DLBCL中的中的MYC改变改变DLBCL中的中的MYC基因重排基因重排临床和形态

9、学表现方面并无显著差异临床和形态学表现方面并无显著差异GCB和和non-GCB DLBCL中发生情况相类似中发生情况相类似通常与非通常与非-IGH基因发生易位基因发生易位大多数大多数MYC-重排（重排（70-98%）常合并有）常合并有其他基因变异，如下：其他基因变异，如下：BCL2-R 60-70%BCL6-R 6%三重打击三重打击 15-20%复杂核型复杂核型J Clin Oncol 2012; 30:3460-3467DLBCL中中MYC蛋白过度表达比基因变异更为常见蛋白过度表达比基因变异更为常见N=NCCNNCCN指南关于指南关于MYCMYC检测的更新检测的更新Blood. 2013;1

10、21(14):2715-2724(A-B) OS(A) and PFS(B) of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the training set. (C) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in the validation set.(D) OS of patients with CD30+ vs CD30- DLBCL in combined training and validation sets.Prognostic impact of CD30 expression in de novo D

11、LBCLBlood. 2013;121(14):2715-2724 (A-B) OS (A) and PFS (B) of patients with CD30+ DLBCL of the GCB subtype in the training set. (D-E) OS (D) and PFS (E) of patientswith CD30+ DLBCL of the ABC subtype in the training set. Prognostic impact of CD30 expression inCOO subtypes of DLBCL Blood (ASH Annual

12、Meeting Abstracts) 2010 116: Abstract 4166 PeruPeruEBV+ DLBCLEBV+ DLBCL预后不良预后不良International DLBCL Rituximab- CHOP Consortium Program StudyBlood. 2012;120(19):3986-3996OSOSPFSPFSGCBGCBGCBGCBABCABCABCABCINTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP(IELSG)- - 不同部位不同部位DLBCLDLBCL生存差异明显生存差异明显u DLBCLDLBCL

13、是一组异质性很强的疾病，是一组异质性很强的疾病，RCHOPRCHOP不一定是不一定是“金标准金标准”治疗方案治疗方案u R-CHOPR-CHOP的不足的不足p 没有考虑特殊部位淋巴瘤没有考虑特殊部位淋巴瘤p 没有考虑新的生物学标志没有考虑新的生物学标志p 高危特别是年轻高危患者疗效差高危特别是年轻高危患者疗效差u 尚需进一步确立年轻高危尚需进一步确立年轻高危DLBCLDLBCL的最佳治疗方案的最佳治疗方案小小 结结DLBCL分层治疗概述分层治疗概述影响影响DLBCL疗效的指标疗效的指标年轻高危年轻高危DLBCL治疗策略治疗策略u多药联合和增加剂量多药联合和增加剂量u新药治疗新药治疗uASCT在

14、在DLBCL中的地位中的地位 Blood. 2004 Aug 1;104(3):634-41EFSEFSOSOSNHL-B1NHL-B1、B2 trialB2 trial PFSPFSOSOSl 2003-20092003-2009年年l 306 306例年轻中高危例年轻中高危和高危和高危DLBCLDLBCLl 130 130例例8 x CHOEP 8 x CHOEP -14+ 6 x R-14+ 6 x Rl 132 132例例4 x Mega-4 x Mega-CHOEP + 6 x RCHOEP + 6 x R之后进行之后进行ASCTASCTR-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐

15、受性差，非血液学毒性强耐受性差，非血液学毒性强aaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3EFSEFSEFSEFSaaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3OSOSOSOSl迄今为止年轻高危迄今为止年轻高危DLBCLDLBCL患者结果最好的一项患者结果最好的一项研究：研究：3 3年年EFS 69.5%, PFS 73.7%EFS 69.5%, PFS 73.7%，OS 84.6%OS 84.6%l与与R-CHOEP-14R-CHOEP-14比较，比较，R-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐受性差，耐受性差，不良反应较重不良反应较重lR-MegaCHOEPR-M

16、egaCHOEP未能对年轻高危未能对年轻高危DLBCLDLBCL显示出优越显示出优越性性lR-CHOEP-14R-CHOEP-14可以改善年轻中高危患者的预后，可以改善年轻中高危患者的预后，不良反应能耐受，可作为一线治疗方案不良反应能耐受，可作为一线治疗方案Schmitz et al. ASH 2009; Abstract 404 Results: 71 patients were evaluated. Median age was 60 years. 57(80%) was DLBCL. 89% had advanced (III-IV) CS, and 58% presented B sy

17、mptoms. 59 (83%) achieved a CR or CRu, 6 (8%) a PR, 2 early deaths: one due to septic shock, and one due to non-related cause (traumatism). With a median follow-up of 40 months, the EFS and OS is 60% and 61% respectively at 5 years. DFS is 72% at 5 years for patients who achieved a CR or CRu. A grad

18、e 3-4 mucositis occurred in 9 occasions, and neutropenic fever or infections in 66 cycles (16%). Conclusion: DA-EPOCH-R is a regimen with clinically significant activity and very acceptable toxicity pro patients with poor prognosis aggressive B-cell lymphomas and could somehow overcome IPI risk factors.DA-EPOCH-RDA-EPOCH-R改善高危改善高危DLBCLDLBCL的预后的预后年轻高危（年轻高危（IPI2)： 8R + CHOP21NCCNNCCN临床实践指南临床实践指南High Intermediate RiskEFSEFS美罗华前高危患者美罗华前高危患者ASCTASCT明显改善预后明显改善预后OSOSHigh Intermediate RiskEFSEFSN E