结直肠癌进展刘天舒课件

1、20142014结直肠癌最新进展结直肠癌最新进展舒舒2014-9结直肠癌进展刘天舒内容内容 直肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗 奥沙利奥沙利铂的地位铂的地位 转移性结直肠癌转移性结直肠癌 KRAS野生野生mCRC的一线治疗选择的一线治疗选择 维持治疗新观念维持治疗新观念 生物标记物生物标记物 KRAS到全到全RAS 分子分型指导临床的可能性分子分型指导临床的可能性结直肠癌进展刘天舒内容内容 直肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗 奥沙利奥沙利铂的地位铂的地位 转移性结直肠癌 奥沙利铂联合西妥昔单抗的合理性 间歇治疗成为可能 生物标记物 KRAS到全RAS 分子分型指导临床的可能性结直肠癌进展刘天舒AS

2、CO2014关于直肠癌辅助治疗的三项研究关于直肠癌辅助治疗的三项研究1. Abs 3500- 德国CAO/ARO/AIO-04研究：术前放化疗以及术后-5-FU+/-奥沙利铂辅助治疗局部晚期直肠癌2. Abs 3501- PETACC-6 研究：术前放化疗以及术后卡培他滨+/-奥沙利铂辅助治疗局部晚期直肠癌：DFS中期分析3. Abs 3502-ADORE研究：新辅助放化疗后，术后病理分期为2/3期（yp stage 2/3)的直肠癌患者: FOLFOX对比FL辅助化疗：一项随机2期临床试验的3年DFS更新结果Presented By Carmen Allegra at 2014 ASCO A

3、nnual Meeting结直肠癌进展刘天舒研究设计：研究设计：CAO/ARO/AIO-04 期研究期研究放疗放疗 50.4 Gy + 5-FU1000 mg/m2 days 1-5 +29-33CAO/ARO/AIO-94试验经典组试验经典组基于基于/期临床试验期临床试验放疗放疗 50.4 Gy + 5-FU/OX奥沙利铂：奥沙利铂： 50 mg/m2 d1,8,22,295-Fu：250 mg/m2 d1-14 + 22-35注： 放疗第三周的化疗间隙TME5-FU500 mg/m2 d 1-5 q294 个周期（个周期（4个月）个月）mFOLFOX6奥沙利铂：奥沙利铂：100 mg/m2

4、 d 1, q15亚叶酸：亚叶酸：400 mg/m2 d15-Fu：2400 mg/m2 d1-28个周期（个周期（4个月）个月）2014ASCO Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting，Abstract No.3500 主要研究终点：主要研究终点：无疾病生存期l 3年DFS： 从75% 到 82%l 80%统计学效力，=0.05l 入组数量：1200 例主要入组标准主要入组标准直肠腺癌距离肛门外缘12cmECOG评分：0-2临床分期：cT3/4 并/或 cN+，cM0 结直肠癌进展刘天舒CAO/ARO/AIO-04基线特征基线

5、特征受试者受试者-/肿瘤特征肿瘤特征5-FUN=6235-FU/OXN=613年龄（年岁，中位值）年龄（年岁，中位值）（范围）（范围）63(24-83)64(24-84)性别（男，性别（男， %）7171ECOG PS 0（%）7679cT3-4（%）*9497cN+（%）*72740-6 cm 距肛外缘（距肛外缘（%）4451* Strata； 通过通过 EUS、CT、MRI进行分期确认的比例分别是：进行分期确认的比例分别是：85%，73%，49%2014ASCO Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting，Abstract No

6、.3500 结直肠癌进展刘天舒CAO/ARO/AIO-04术后术后病理分期：病理分期：病理分期病理分期术前放化疗术前放化疗 5-FUN=615术前放化疗术前放化疗 5-FU/OX N=596淋巴结检测（中度，范围） 15（0-81）14（0-79）局部切除情况（%）R0R1R2Rx/缺失9512295311TNM 分期（%）Yp T0N0（pCR）（cM1+pM1)缺失13*2824276117*25262633*p=0.038（未计划统计，试验检测数据）2014ASCO Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting，Abstract

7、 No.3500 结直肠癌进展刘天舒DFS:意向治疗分析意向治疗分析5-FU6235094413632331141 5-FU/OX61352244736423011012014ASCO Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting，Abstract No.3500 结直肠癌进展刘天舒总生存总生存 OSOS分析：意向治疗分析分析：意向治疗分析5-FU62357253044628614225-FU/OX6135595124302681231Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeti

8、ng, Abstract No. 3500结直肠癌进展刘天舒结论：结论： CAO/ARO/AIO/-04CAO/ARO/AIO/-04l术前术前5-FU/OX-放化疗（化疗间隔一周）辅助治疗局部晚期直肠癌：放化疗（化疗间隔一周）辅助治疗局部晚期直肠癌：耐受良好，依从性好耐受良好，依从性好提高了提高了pCR率率l 首要研究终点：首要研究终点：50个月随访后的个月随访后的DFS 5-FU组，组，5-FU/OX组组3年年DFS分别为分别为71.2%，79.5%（HR 0.79，P=0.03）Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting, A

9、bstract No. 3500结直肠癌进展刘天舒比较卡培他滨+奥沙利铂与卡培他滨单药术前放化疗和术后化疗治疗局部晚期直肠癌：PETACC 6研究的早期结果Abstract： 3501Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒局部晚期结肠癌局部晚期结肠癌临床临床T3/T4或淋或淋巴结阳性巴结阳性WHO/ECOG PS2随随机机对照组：对照组：u卡培他滨卡培他滨：825 mg/m2 口服，一日两次，于第1-33天，周末除外u放疗：放疗：45 Gy，1.8Gy于第1

10、-33天，周末除外u可选可选* ：放疗5.4Gy，第36-38天给药卡培他滨 825 mg/m2口服，一日两次试验组试验组u卡培他滨卡培他滨：825 mg/m2 口服，一日两次，于第1-33天，周末除外u奥沙利铂奥沙利铂 50 mg/m2 第1,8,15,22，及29天用药u放疗：放疗：45 Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外u可选可选* ：放疗5.4Gy，第36-38天卡培他滨 825 mg/m2口服，一日两次手手术术TME对照组对照组u卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2口服，每日一次，每3周中的第一天晚上 至第15天早晨，共6个周期试验组试验组u卡培他滨卡培他滨1000 mg/m2

11、口服，每日一次，自第一天晚上 至第15天早晨u奥沙利铂奥沙利铂130 mg/m2每3周中的第一天静脉滴注，共6个周期随随访访随随访访基线评估基线评估（随机之前）（随机之前）开始治疗前开始治疗前6周内周内最多两周4-8周6-8周18-24周5年 第1-38天基线常规检查需在随机分组之前基线常规检查需在随机分组之前14天之内完成天之内完成* 试验中心须在整个研究中两组都进行选择一种并实施试验中心须在整个研究中两组都进行选择一种并实施Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501PETAC

12、C 6研究设计结直肠癌进展刘天舒PETACC 6PETACC 6研究终点研究终点首要研究终点：3年DFS 提高：由65%提高至72%（HR=0.763）统计学效力： 80%双侧=0.05样本 量N=1090计划中期分析事件率为 225/440 次要研究终点(主要的）l总生存期l局部区域或者远端进展l病理分期降级/病理完全缓解率（ypT0-N0）l肿瘤缓解分级l肛门保留Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒Patient-Characteristics (*

13、Stratification factors)O卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂奥沙利铂年龄男性WHO PS 0-162 (26-87)72%99.8%62(23-82)70%98.9%MRI+US/MRI*CT+US65%35%62%38%cT1-3*cT492%8%92%8%cT0*cN1-221%72%22%71%期 距离肛门距离*5 cm期 距离肛门距离*5 cm21% 52%72% 41%22% 38%71% 45%PETACC 6研究受试者基线特征受试者基线特征 *分层因素Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Ann

14、ual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒Pathology of resection卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂奥沙利铂R0R1R2是否保留肛门 所有受试者 判定符合入组标准的受试者*病理完全缓解率(ypT0N0)97%2%0.2%72%89%12%96%3%0.4%72%90%14%肿瘤缓解(dwork-scale)无微小中度良好完全CRM1 mm(%)5%22%37%20%13%2%6%16%40%22%15%2%* 391/355 受试者PETACC 6研究切除切除病理病理：Presented By Hans-Joachim Schmol

15、l at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒总无疾病生存率总无疾病生存率 DFS: 首要研究终点（首要研究终点（ITT）随访随访31 个月个月(2.6-5.6 years)分层因素（试验中心除外）调整分层因素（试验中心除外）调整COX模型模型 HR=1.04（0.81-1.33） P=0.783年DFS： 74.5% 卡培他滨 73.9% 卡培他滨+奥沙利铂0N处于危险患者数：治疗组124547468347129240卡培他滨卡培他滨+放疗放疗121547430322131221 卡培他滨卡培他滨+奥沙利奥沙利铂铂+放疗放疗P

16、resented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒 Overall survival总生存总生存0N处于危险患者数：治疗组46547510404146290卡培他滨卡培他滨+放疗放疗57547465378151251卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂奥沙利铂+放疗放疗Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒PETACC 6PETACC 6结论结论

17、 术前卡培他滨为基础的化放疗基础上联合奥沙利铂导致： 由于毒性原因降低治疗依从性没有提高R0切除率，病理完全缓解率或者肛门保留率访中位为2.6年的中期结果显示术前和术后卡培他滨基础上联合奥沙利铂无DFS的获益两组均在局部反应，R0/1切除率，局部及远端复发上达到了比预期更好的结果- 经2.6年的中位随访期之后相对较少事件发生距最终评估还需完成两年多时间的随访Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting Abstract No. 3501结直肠癌进展刘天舒3项研究项研究DFS 曲线对比曲线对比Presented By

18、Carmen Allegra at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒辅助治疗辅助治疗DFS 概要概要Presented By Carmen Allegra at 2014 ASCO Annual Meeting研究名称研究名称方案方案样本量样本量淋巴结阳性淋巴结阳性率率%3年年DFSHRADORE“Mayo”32162（ypN+）63mFolFoX6720.63 p=0.03AIO-045-FU126572（临床）71FOLFOX 6760.79 p=0.03PETACC-6CAP109471（临床）75CAPOX741.04 p=0.78NSABP C-07

19、5-FU24077172FLOX760.80 p=0.003MOSAIC5-FU22466073FOLFOX4780.77 p=0.002结直肠癌进展刘天舒 & 期直肠癌患者经氟尿嘧啶联合放疗期直肠癌患者经氟尿嘧啶联合放疗+/-奥沙奥沙利铂新辅助治疗相关研究汇总利铂新辅助治疗相关研究汇总*未计划的探索性分析研究名称研究名称样本量样本量放化疗方案放化疗方案经治疗病理完全缓解率既经治疗病理完全缓解率既ypCR 率（率（%）ACCORD 12（JCO 2010）291卡培他滨卡培他滨+放疗放疗14293卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂每周奥沙利铂每周50 mg/m2+放疗放疗19STAR-01（JCO 2

20、011）379FU CI+RT16368FU CI+Oxali60 mg/m2 weekly+RT16（P=NS）CAO/ARO/AIO-04(lancet Oncol 2012)623FU CI+RT13613FU CI+Oxali50 mg/m2 weekly+RT17(p=0.04) *PETACC-6（PASCO，2013）547卡培他滨卡培他滨+放疗放疗12547卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂每周奥沙利铂每周50 mg/m2+放疗放疗14（p=0.27）NSABP R-04(JCO 2014)636氟尿嘧啶氟尿嘧啶/卡培他滨卡培他滨+放疗放疗18640氟尿嘧啶氟尿嘧啶/卡培他滨卡培他滨+

21、奥沙利铂每周奥沙利铂每周50 mg/m2+放疗放疗20（p=0.42）Presented By Carmen Allegra at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒奥沙利铂在直肠癌辅助治疗的地位：奥沙利铂在直肠癌辅助治疗的地位：奥沙利铂在新辅助直肠癌治疗方案中显示了比氟尿嘧啶更好的放疗增敏作用吗？NoPresented By Carmen Allegra at 2014 ASCO Annual MeetingYes氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗中，奥沙利铂在降低直肠癌复发率方氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗中，奥沙利铂在降低直肠癌复发率方面有获益面有获益/作用吗？作

22、用吗？强有力的证据证实：氟尿嘧啶增敏放疗基础上联合奥沙利强有力的证据证实：氟尿嘧啶增敏放疗基础上联合奥沙利铂新辅助治疗直肠癌缺乏效力，临床上不作推荐铂新辅助治疗直肠癌缺乏效力，临床上不作推荐结直肠癌进展刘天舒内容 直肠癌的辅助治疗 奥沙利铂的地位 转移性结直肠癌 KRAS野生mCRC的一线治疗选择 维持治疗新观念 生物标记物 KRAS到全RAS 分子分型指导临床的可能性结直肠癌进展刘天舒FIRE 3FIRE 3：研究设计：研究设计主要入组标准：18岁组织学诊断为mCRCECOG PS 0-2允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和

23、奥地利150个研究中心的积极参与Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.mCRC一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗：西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量初始剂量随后随后250mg/m2 q12FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：5mg/kg q2w1:1FOLFIRI： 5-FU 400mg/m2推注推注+FA 400mg/m2 +伊立替康伊立替康 180mg/m2；5-FU 2400mg/m2静注静注结直肠癌进展刘天舒FIRE 3FIRE 3：ORRORR

24、的评估（主要终点）的评估（主要终点）ORRORRFOLFIRIFOLFIRI+ +西妥昔单抗西妥昔单抗(%) (95%CI)(%) (95%CI)FOLFIRIFOLFIRI+ +贝伐珠单抗贝伐珠单抗(%) (95%CI)(%) (95%CI)ORORP PITTITT人群人群(N=592)(N=592)62.062.0 56.2-67.556.2-67.558.058.052.1-63.752.1-63.71.181.180.85-1.640.85-1.640.1830.183可评估人群可评估人群* *(N=526)(N=526)72.272.2 66.2-77.6 66.2-77.663.

25、1 63.1 57.1-68.957.1-68.91.521.521.05-2.191.05-2.190.0170.017P=P=单侧单侧FishersFishers精确检验精确检验Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.* *可评估人群是指：完成可评估人群是指：完成3 3个周期的化疗和基线后至少一次的个周期的化疗和基线后至少一次的CTCT评估评估结直肠癌进展刘天舒FIRE 3FIRE 3：PFSPFSHeinemann V, et al. 201

26、3 ASCO Abstract LBA3506.PFS1.00.750.500.250时间时间 (月月)012243648607210.0 10.3处危险患者处危险患者297100191053295991564西妥昔单抗西妥昔单抗 + + FOLFIRIFOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗 + + FOLFIRIFOLFIRI事件数事件数, n/N (%), n/N (%)250/297 250/297 (84.2)(84.2)242/295 (82.0)242/295 (82.0)中位中位 ( (月月) )10.010.010.310.3HR (95% CI)HR (95% CI)；P P值值

27、1.06 (0.881.26)1.06 (0.881.26)；p=0.547p=0.547结直肠癌进展刘天舒FIRE 3FIRE 3：OSOSHeinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.OS1.00.750.500.250时间时间 (月月)012243648607228.725.0处危险患者处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗西妥昔单抗 + + FOLFIRIFOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+ FOLFIRI+ FOLFIRI事件数事件数, n/N (%), n/N (%)158/297 (53.2)1

28、58/297 (53.2)185/295 185/295 (62.7)(62.7)中位中位 ( (月月) )28.728.725.025.0HR (95% CI)HR (95% CI)；P P值值0.77 (0.620.96)0.77 (0.620.96)；p=0.017p=0.017中位治疗时间中位治疗时间5个月个月(所有三药所有三药)中位中位PFS10个月个月结直肠癌进展刘天舒 CALGB/SWOG 80405: FINAL DESIGNPresented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405：基线特征

29、Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.A组化疗+BEVN=559(%)B组化疗+CETUXN=578(%)总计N=1137(%)中位年龄(范围)59(21-85)59(20-89)59(20-89)男性348(62.3)349(60.4)697(61.3)原发肿瘤157(28)154(27)311(28)姑息治疗465(86.4)458(82.5)923(84.4)FOLFOX/FOLFIRI(%)73/2774/2673/27结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405：OSVenook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA

30、3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间 (月)% 无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+Bev结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405：OS (FOLFOX亚组)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.

31、8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284% 无事件时间 (月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+Bev结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072% 无

32、事件时间 (月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+Cetux结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405：PFS (研究者判断)Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04 (0.91-1.17)% 无事件时间 (月)化疗+Cetux化疗+Bev结直肠癌进展刘天舒CALGB 80405 and FIRE-

33、3 Are they comparable?Presented By Josep Tabernero at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒KRASKRAS野生野生mCRCmCRC的一线治疗选择的一线治疗选择 对于KRAS野生型mCRC患者一线靶向药物的选择贝伐珠单抗及西妥昔单抗疗效相当 最佳配伍：西妥昔单抗与FOLFOX为主化疗方案的联合仍旧可以推荐使用结直肠癌进展刘天舒维维持治疗试验的荟萃分析持治疗试验的荟萃分析Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual MeetingPFSOS结直肠癌进展刘天舒标准氟尿嘧啶类

34、/奥沙利铂/贝伐珠单抗一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或无治疗的非劣效性III期研究：AIO0207Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗理念维持治疗理念结直肠癌进展刘天舒研究方案研究方案 (1)FP* + Bev任何FP* +/- Bev+/- OxBev无治疗诱导: 24周维持：非PD再次诱导*FP= 标准方案中的任何FU (如mFOLFOX6, FOLFOX4, Cape/Ox, LV5FU2; Cape 2x1000)使用标准剂量的贝伐珠单抗 (5mg/kg q 2周 或 7.5mg/kg q 3周

35、 A组; 7.5 mg/kg q 3周 B组)R首次进展二次进展PFS1TFS分层辅助治疗.CR/PR vs. SDECOG PS基线CEAFP* +Bev +奥沙利铂疗效为CR/PR/SDArnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义l主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间 或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR 95%CI上限不超过1.43l次要终点包括：PFS1、

36、OS、毒性、生活质量、生物标记物、转化性研究结直肠癌进展刘天舒TFS：所有组：所有组Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒自开始维持治疗的自开始维持治疗的PFS1Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒再诱导率：总再诱导率：总37%再诱再诱导导率和率和PFS1/TFSPresented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒自开始维持治疗的自开始维持治疗的OSPres

37、ented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒使用使用TFS策略，包括策略，包括6个月的个月的FP/Ox/Bev后安排立即再诱导治疗后安排立即再诱导治疗-Bev单药维持非劣效于单药维持非劣效于FP/Bev-无积极治疗组并无积极治疗组并不能得出非劣效的结论不能得出非劣效的结论再诱导率比预期低的多：再诱导率比预期低的多：37%，降低了维持治疗的强度，降低了维持治疗的强度治疗强度改善了治疗强度改善了PFS1，FP/Bev比单药比单药Bev好，比无治疗更好好，比无治疗更好初步的初步的OS显示各种治疗组间无差异显示各种治疗组间无差异结论

38、：结论： AIO0207维持治疗维持治疗Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒在临床在临床常规实践中常规实践中，6个月之后后立即再诱导治疗，个月之后后立即再诱导治疗，FP/Ox/Bev诱导治疗和诱导治疗和其他维持治疗的失败，已很少再使用，甚至在已制定其他维持治疗的失败，已很少再使用，甚至在已制定的临床研究中的临床研究中如果如果想延长想延长PFS1的的时间，时间，FP联合联合Bev是最好的治疗选择。是最好的治疗选择。今后今后，不伴有症状，不伴有症状毒毒副反应的副反应的“温和有效温和有效”的维持治疗方案也许的维持治

39、疗方案也许能改善临床结果，并应该进一步被评估能改善临床结果，并应该进一步被评估（下一个下一个AIO的的3期研期研究）究）思考：思考：AIO0207维持治疗维持治疗Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒内容 直肠癌的辅助治疗 奥沙利铂的地位 转移性结直肠癌 KRAS野生mCRC的一线治疗选择 维持治疗新观念 生物标记物 KRAS到全RAS 分子分型指导临床的可能性结直肠癌进展刘天舒EGFR通路突变频率0%2%3.8%4.3%4.9%外显子 1外显子 2外显子 3外显子 4外显子 2外显子 3外显子 4KRASNR

40、AS40%外显子 112 136114612 1359 61117 146KRAS46Stintzing S et al. 2014 ASCO GI Abstract 445结直肠癌进展刘天舒FIRE3研究结果（III期）KRAS野生到全RAS野生，OS显著提高 *RAS野生型：KRAS61/146;NRAS 外显子2，NRAS外显子3KRAS外显子2野生型(N=592)生存率危险患者数危险患者数FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗RAS*野生型(N=342)生存率FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗自治疗开始的时间（月）自治疗开始的时间（月）事件n/N(%)中

41、位(月)事件n/N(%)中位(月)47Stintzing S et al. 2014 ASCO GI Abstract 445结直肠癌进展刘天舒Could expanded RAS analysis change the results?Presented By Josep Tabernero at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒CRYSTAL研究的全基因分析研究的全基因分析OS： RAS/KRAS基因野生型Van CutsemE, et al. J Clin Oncol 2011; 29 2011-9KRAS密码子密码子12/13野生型野生型RAS野生型野

42、生型Presented By Fortunato Ciardiello at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒强烈推荐转移性结直肠癌患者前期就测定RAS（KRAS和NRAS）突变状态西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗时，RAS全部野生型的患者可达到具有临床意义的生存获益。全RAS野生型对于西妥昔联合FOLFOX方案一线治疗的影响需要更多数据的证实。全RAS检测是否会改变一线靶向药物治疗的选择？结论：关于全结论：关于全RASPresented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting结直肠癌进展刘天舒BRAF mut

43、MSIKRASPIK3CAMucinous differentiationRightLeft18q loss20q GainEREG expressionEGFR gainHER2 gainPoor PrognosisSensitive to CetuximabGood PrognosisHigh mutation FrequencyDistinct Biology of R v. L CRCAnalysis of PETACC-3 samples (n=2849)Missiaglia, ASCO 2013结直肠癌进展刘天舒Heinemann, et al. ASCO 2014Definiti

44、on of primary tumor location Right sided CRC (”midgut”): coecum to hepatic flexure Left sided CRC (“hindgut”): splenic flexure to rectum Colon transversum tumors (n=9) were excluded Statistics Differences in response (ORR) and survival (PFS/OS) within both treatment arms were calculated using two-si

45、ded Fisher s exact and log-rank test, respectively. Using a backward elimination design, COX regression anaylsis was performed taking baseline characteristics plus BRAF and PIK3CA mutations into account.Distribution of right- and left-sided primaries in FIRE-33%*44%20%77%*tumors of the transversum w

46、ere excluded from further analysis 33%FIRE-3研究的分层分析结直肠癌进展刘天舒Heinemann, et al. ASCO 2014Effect of Primary Tumor Location on ORRLocation of primary tumorFOLFIRI plus Cetuximab(n= 167)p*(OR)FOLFIRI plus Bevacizumab(n=166)p*(OR)right sidedn=30left sidedn=137right sidedn=39left sidedn=127Overall Response

47、 Rate (ORR)46.7%70.1%0.019(2.7)48.7%62.2%0.14(1.7)legend: p* = two-sided Fishers exact test p; OR = Odds ratio结直肠癌进展刘天舒Heinemann, et al. ASCO 2014Effect of Location on PFS and OS结直肠癌进展刘天舒Colorectal cancer subtyping consortium (CRCSC) identifies consensus molecular subtypesRodrigo Dienstmann, Justin Guinney, Mauro Delorenzi, Aurelien De Reynies, Paul Roepman, Anguraj Sadanandam, Louis Vermeulen, Andreas Schlicker, Edoardo Missiaglia, Charlotte Soneson, Laetitia Marisa, Kris