GLP-1早期应用多重获益

1、纲 要2型糖尿病早期干预的必要性权威指南建议早期使用GLP-1GLP-1早期应用，多重获益中国糖尿病面临严峻挑战Xu Y, Wang L, He J, et al. JAMA, 2013, 310(9):948-592013年9月发表的中国最新流调数据显示：中国糖尿病患病率增至11.6%，且面临严峻的诊疗现状：约有8千万患者未诊断，在已诊断的患者中约15%未接受任何治疗，且接受治疗患者仅有39.7%血糖达标（A1c7.0%）39.7%达标率，1167万人血糖达标糖尿病诊断时细胞功能仅余50%David M. Kendall,et al. European Journal of Internal

2、 Medicine 20 (2009) S329S339糖尿病进程（年）350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10-15-5051015252030血浆葡萄糖(mg/dL)相关功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平肠促胰素作用细胞功能餐后血糖空腹血糖Pre Diabetes (IFG、IGT)Diabetes diagnosis正常糖代谢受 损糖尿病血糖失控、多种并发症约有40%T2DM诊断时就伴有并发症UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-853脑血管疾病周围神经病变糖尿病肾病皮肤病变视网膜病变、青光眼、白内障冠心病微血

3、管并发症大血管并发症心血管疾病致死是糖尿病最主要的结局对T1DM人群、T2DM人群及非糖尿病人群随访18年，其总死亡率以及心血管疾病死亡率对比提示：心血管疾病死亡率占总总死亡率约70%随访时间（年）随访时间（年）Juutilainen A, Lehto S, et al. Diabetes Care. 2008;31(4):714-719.调整年龄、居住地区、吸烟、饮酒、体重指数、收缩压、BMI和高密度脂蛋白胆固醇,肌酐清除率和尿蛋白后总死亡率和心血管疾病死亡率糖尿病合并CVD带来沉重经济负担Nichols GA.Brown JB.Diabetes Care 2002;25:482-48631

4、.9%48.1%20.0%2,5624,40231.2%40.3%28.6%6,39651.0%31.8%17.2%10,17250.9%28.0%21.1%住院患者门诊患者药房配药CVD合并糖尿病N=5050CVD无糖尿病N=2894无CVD糖尿病N=11130无CVD无糖尿病N=132861999年开支（1000 US）1086420小结：对糖尿病进行早期的全面干预十分必要 约8千万患者未诊断 已诊断患者约15%未接受任何治疗 仅有约4成患者血糖达标 细胞功能仅余50% 约40%患者伴有并发症糖尿病的生活方式干预 积极生活方式干预(所有糖尿病治疗指南一致推荐为基础治疗手段) 饮食干预 合理

5、控制总热量摄入； 平衡膳食，各种营养物质摄入均衡； 称重饮食，定时定量进餐； 少量多餐，每日36餐。 戒烟限酒 运动干预 根据年龄、身体情况、爱好和环境条件等选择中低强度的有氧运动 每周至少150分钟，分5天进行，每次运动30分钟左右 运动时保持脉率(次/分钟)=170-年龄.2010 CDS 中国糖尿病防治指南2013AACE药物推荐：早期使用GLP-1RA按推荐顺序：GLP-1仅位于二甲双胍之后。其中二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、-糖苷酶抑制剂为绿色标识。 SGLT-2、TZD、SU/GLN为黄色。GLP-1受体激动剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识。 Gar

6、ber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. GLP-1具多重生理作用神经保护作用食欲血管舒张心脏保护作用左室功能心脏保护作用骨形成骨吸收胰高糖素产生 胰岛素合成 细胞凋亡细胞增殖胃排空白蛋白排泄糖异生葡萄糖摄取胰岛素敏感性Front Endocrinol (Lausanne). 2013 Jun 18;4:73. doi: 10.3389/fendo.2013.00073. eCollection 2013.早期使用艾塞那肽，多重获益 及时纠正早期高血糖 改善细胞糖毒性艾塞那肽强效降糖，及时纠正早期高血糖HbA1c（%）餐后血

7、糖（mmol/L）*p0.05 vs基线（配对检验）；p0.05 组间变化vs安慰剂Amalia Gastaldelli,et al.Clinical Endocrinology2014; 80:545553一项24周、随机、双盲、安慰剂对照研究，79名新诊断2型糖尿病患者分别接受安慰剂（n=24）、艾塞那肽5g （n=26） 、艾塞那肽10g （n=29）单药治疗，研究期间维持之前的饮食和运动方案。所有受试者在基线和24周治疗后接受OGTT（口服糖耐量）试验，测定血糖水平，胰岛素和C肽浓度，计算胰岛素分泌率(ISR)，外周胰岛素敏感性(OGIS)和肝胰岛素抵抗指数(Hep-IR)。新诊断T2

8、DM患者艾塞那肽治疗6个月显著降低HbA1c和餐后血糖艾塞那肽强效降糖对纠正早期餐后高血糖更有优势GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681P=0.006OGTT2小时血糖相对基线变化（mmol/L）HbA1c相对基线变化（%）一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。EXE：艾塞那肽MET：二甲双胍新诊断T2DM患者使用艾塞那肽治疗26周，显著降低HbA1c和餐后血糖水平，疗效优于二甲双胍P=0.045早期强化治疗可能逆转细胞功能迄今关于高血糖

9、毒性的基础研究结果已证明，高血糖既是胰岛细胞功能受损和胰岛素抵抗的后果，也是它的诱因长期暴露于严重高血糖环境中，会影响胰岛素基因的转录或表达，导致不可逆的细胞功能损害和细胞凋亡较短期高血糖仅影响细胞胰岛素的胞吐功能或胰岛素储存，所导致的细胞对葡萄糖的感知能力受损是暂时的、生理性的和可逆的在T2DM患者进行早期强化治疗使血糖正常，可防止发生被称为“葡萄糖毒性”的不可逆细胞功能改变，逆转葡萄糖低感知现象李光伟,宁光,周智广.中华内分泌代谢杂志.2006;22(4):309-312Gastaldelli, A et al. Clinical Endocrinology 2014; 80; April

10、 545-553胰岛素分泌率安慰剂艾塞那肽5mcg艾塞那肽10mcg血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)新诊断T2DM患者艾塞那肽治疗6个月显著改善胰岛分泌功能及葡萄糖敏感性胰岛素分泌率胰岛素分泌率新诊断T2DM患者使用艾塞那肽改善胰岛素敏感性和分泌功能优于二甲双胍P=0.042胰岛素敏感性指数变化（HOMA-S,%）胰岛素生成指数变化（IGI30,IU/mol）EXE：艾塞那肽；MET：二甲双胍。胰岛素生成指数计算IGI30=（insulin30-insulin0）/（PPG30-FPG）,反映急性胰岛素分泌GAO Yan,et al.Chinese Medical

11、Journal 2012;125(15):2677-2681P=0.012一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。早期使用艾塞那肽，多重获益 及时纠正早期高血糖 改善细胞糖毒性 对体重和腰围有获益 减少夜间低血糖 体重管理和低血糖风险控制利于减少CV风险2013AACE指南:体重控制要贯穿糖尿病管理始终 AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.糖尿病前期干预治疗糖尿病诊断后降糖治疗糖尿病患者的血压血脂治疗减重

12、2013AACE治疗首要原则低血糖风险最小化与体重增加最小化1. AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.低血糖风险最小化与体重增加最小化PRINCIPLES OF THE AACE ALGORITHM FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS Minimizing risk of hypoglycemia is a priority. It is a matter of safety, adherence, and cost. M

13、inimizing risk of weight gain is also a priority. It too is a matter of safety, adherence, and cost 体重增加显著升高T2DM患者心血管并发症和死亡风险2型糖尿病患者BMI每升高5kg/m2对应的疾病风险对无冠心病或卒中病史的13087例2型糖尿病患者（3074岁）随访5.6年，分析冠心病、卒中、心血管疾病及全因死亡，最终在64864患者年总共发生1,922例心血管疾病事件。102030风险上升（%）冠心病卒中心血管疾病全因死亡15%11%13%27%P0.001P=0.0090P0.001P0.

14、001K.Eeg-Olofsson.J et al. Diabetologia 2009;52:65-73.新诊断T2DM患者使用艾塞那肽对体重和腰围有显著获益P0.01P0.01腰围相对基线变化（cm）体重相对基线变化（kg）EXE：艾塞那肽MET：二甲双胍一项26周、随机、二甲双胍对照、平行对照研究，纳入59例新诊断肥胖2型糖尿病患者，随机接受艾塞那肽或二甲双胍治疗。GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681严重低血糖显著升高T2DM患者心血管疾病风险BMJ. 2013 Jul 29;347:f4533. doi

15、: 10.1136/bmj.f4533.这是一项meta分析。研究者检索Medline, Embase, the Cochrane Library和Web of Science databases数据库至2013年2月的文献，评估2型糖尿病患者严重低血糖和心血管事件间的联系。共有合格的6项研究包含共 903510例病例纳入meta分析。结果显示严重低血糖与心血管疾病风险高度相关(RR2.05, 95%CI:1.74- 2.42;P0.001)GLP-1为葡萄糖依赖性降糖有效减少低血糖的发生当血糖达到正常，则胰岛素不再被释放，胰高糖素不再被抑制葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

16、 (分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1 输注胰岛素(pmol/L)*Infusion*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.*10名经饮食控制或磺脲类治疗（部分患者还使用二甲双胍或阿卡波糖）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c为11.62.7%）， 在空腹状态下皮下注射1.2 pmol x kg-1 x min-1 GLP-1或安慰剂。 N=10; Mean SEM; *p0.0530215531632*NS

17、*NS胰岛素艾塞那肽 10 ug BID0255075100所有不联合 SU联合 SU505456N = 702 N = 721n = 54n = 56n = 648 n = 665低血糖 (%)夜间低血糖 (%)025507510029所有不联合 SU2216联合 SUN = 702 N = 721 n = 54n = 56n = 648 n = 665*P0.05数据由4个临床实验合并；低血糖指有症状的低血糖，包括：震颤、流汗、心悸、意识不清NS =无明显差异艾塞那肽治疗夜间低血糖事件明显减少Blevins T, et al. Postgrad Med 2010;122:118-128回顾

18、性研究显示：与胰岛素治疗相比艾塞那肽组心血管事件风险更低心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素比较，艾塞那肽BID治疗的心衰、心梗、卒中风险（校正其他各风险因子后）事件所有无心血管疾病史风险比（95% CI）P值风险比（95% CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)0.010.47(0.34,0.65)0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)0.010.38(0.23,0.64)0.01校正后的风险比：艾塞那肽BID vs 胰岛素ADA 2013,1420-P早期使用艾塞那肽，多重获益 及时纠正早期高血糖 改善细胞糖毒性 对体重和腰围有获益 减少夜间低血糖 体重管理和低血糖风险控制利于减少CV风险 改善微量白蛋白尿微循环受损是糖尿病代谢、血管病变的重要因素微循环受损可视为糖尿病代谢和血管病变诸多阶段中的一个重要因素Wiernsperger, N.F. and E. Bouskela, Diabetes Metab, 2003. 29(4 Pt 2): p. 6S77-87.微循环代谢调控糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变GLP-1改善微循环的部分发现1.Wu, L, Gao X et al. Clin Sci (Lond), 2012. 122(8): p