骨质疏松症治疗新进展

1、Slide 1FOSAMAX PLUS:骨质疏松症最新治疗方案Slide 2骨质疏松症的治疗方案Slide 3维生素D的产生过程25(OH)D=25-hydroxyvitamin D; 1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitamin DAdapted from Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24S29.皮肤肝肾 饮食维生素D3维生素 D2肠 骨骼ProD3 PreD3 维生素 D325(OH)D1,25(OH)2DPTH (+)UVBSun(+) Low PO24增加钙和磷的吸收转为钙存贮维持血清钙和磷代谢功能骨骼健康神

2、经肌肉 功能Slide 4*维生素 D缺乏的定义是血清 25(OH)D 30 ng/ml研究设计: 跨地区，观察性，国际性研究，评估血清25(OH)D情况。受试对象是18个国家的2589名社区骨质疏松妇女。方案经以下人员调整： Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553555.发病率 (%)0103040608090地区N=258950702081.8%中东63.9%71.4%亚洲所有拉丁美洲53.4

3、%澳大利亚60.3%欧洲57.7%2589名绝经后骨质疏松患者参加的跨地区，观察性国际临床研究维生素D缺乏问题:不易觉察的流行疾病根据最新的研究Slide 5所有非外伤性骨折住院患者实际上都存在维生素D缺乏 * 回顾性分析*维生素 D缺乏的定义是血清 25(OH)D 30 ng/ml研究设计: 苏格兰地区多中心研究，评估维生素D不足情况（检测血清25OHD ）受试者为苏格兰地区 548名年龄大于60岁髋部骨折住院患者。方案经以下人员调整： Gallacher SJ et al Curr Med Res Opin 2005;21:13551361; Heaney RP Osteoporos In

4、t 2000;11:553555. 年龄大于60岁，非外伤性骨折住院患者 血清 25(OH)D 30 ng/ml 97.8% 患者没有补充维生素D另一项最新临床试验25(OH)D 浓度切点 (ng/ml)发病率 (%)0501104030201060708090100N=5483298.9%2898.0%2495.6%2092.7%1681.0%1268.4%Slide 6维生素 D 水平: 不足，足量，过量 严重维生素 D不足: 25(OH)D 30 nmol/l (75nmol/l (30 ng/ml) 维生素D过量 血清25(OH)D 水平高于200 ng/ml被认为是高钙血症维生素D摄

5、入大于 10,000 IU/日。 健康的户外工作者，如：农民或救生员，他们的血清25(OH)D可以达到135 nmol/l -163 nmol/l1. Dawson-Hughes et al: Estimates of optimal vitamin D status . OP International 2005 Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrari et al.: Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am

6、 J Clin Nutr. 2006 Jul;84(1):18-283. Gertner JM et al.: 25-Hydroxyvitamin D levels in patients treated with high-dosage ergo- and cholecalciferol. J Clin Pathol.1977; 30(2): 144-504. Vieth R: Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999; 69(5): 842-5

7、6Slide 7阿仑膦酸钠 降低骨折风险1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Lancet. 1996;348:15351541.2. Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify DA-FOS73(4).椎体骨折髋部骨折椎体骨折髋部骨折FIT CFA2 FIT VFA1FIT VFA1FIT CFA2绝对风险降低相对风险%604020048%47%Year 356%51%P0.001P0.001P = 0.0474年Year 3P = 0.0444年2.3%7.1%

8、1.1%1.2%(T评分2.0)(T评分 2.5)Slide 8骨折预防试验 钙剂和维生素的使用及其结果 药物药物钙钙 mg/dVit D, IU/d骨折风险降低率骨折风险降低率 (RR)阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Black 1996 500*2500.5 Cummings 98 500*2500.6利塞膦酸钠利塞膦酸钠 Harris 19991,0005000.6雷洛昔芬雷洛昔芬 Ettinger 1999 500400-6000.7* 如果饮食中钙量 1,000 mg 如果25(OH)D 水平 80 % des jours2. IMS Disease Analyser CMA avril 20

9、05.3. IMS Disease Analyser octobre 2005.4. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28.Essai randomis en plan factoriel ayant inclus 5 292 personnes ges de plus de 70 ans (85 % de femmes), valides avant leur fracture non traumatique. Les patiente ont reu soit du calcium (1 000 mg/j), soit de la

10、vitamine D (800 UI/j), soit lassociation des 2, soit du placebo.Analyse en ITT. Critre principal : rcidive de fracture atraumatique.5. Vidal 2005.每日补充钙剂和维生素DSlide 15您的患者该如何治疗？ Slide 16阿仑膦酸钠联合维生素D 联合用药: 阿仑膦酸钠每周70 mg 维生素D每周2800 IUSlide 17概述：阿仑膦酸钠+D 2800 长期安全性资料表明阿仑膦酸钠是可以有效减少骨折发生 阿仑膦酸钠单片剂中加入维生素D有助于患者坚持

11、服用维生素D，提高 25(OH)D水平，并降低骨折风险 Slide 18 有关阿仑膦酸钠+D2800的问题 联合用药是否会影响维生素D水平? 联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的水平? 联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的疗效? 维生素D 2800 IU 每周一次能否维持维生素D水平? 患者继续常规服用维生素补充剂是否安全?Slide 19生物等价性研究设计两药联合是否影响阿仑膦酸钠水平？ 开放性、随机化、两部分、两期交叉研究 244名1865岁的健康男性和女性Slide 20生物等价研究设计 阿仑膦酸钠水平阿仑膦酸钠水平 Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendrona

12、te sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 1: 阿仑膦酸钠+维生素D vs. 阿仑膦酸钠Part 2: FOSAMAX+Vit-D vs. Vitamin D3单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800至少12天的清除期Single tabletFOSAMAX+Vit-DSingle tabletVitamin D

13、32800 IUSingle tabletVitamin D32800 IUSingle tabletFOSAMAX+Vit-D12 days washout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214Slide 21阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?Mean urinary excretion of ALN, a measure of bioavailability, was very similar with ALN plus D 2800 and ALNLS=least squaresData on file, MSD.LS m

14、ean urinary excretion (g)ALN + D 2800ALN050100150250197.5191.9200Slide 22阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的的平均尿排泄量非常相似 LS=least squaresData on file, MSD.LS 评价尿排泄量 (g)ALN + D 2800ALN050100150250197.5191.9200Slide 23生物等价研究设计 维生素维生素D水平水平 Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (

15、alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 1: 福善美+维生素D vs. 福善美Part 2: FOSAMAX+Vit-D vs. Vitamin D3单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800至少12天的清除期Single tabletFOSAMAX+Vit-DSingle tabletVita

16、min D32800 IUSingle tabletVitamin D32800 IUSingle tabletFOSAMAX+Vit-D12 days washout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214Slide 24生物等价性研究设计维生素维生素D水平水平Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 1

17、: FOSAMAX+Vit-D vs. 福善美Part 2: ALN + D vs. 维生素 D3单片剂ALN + D 2800单片剂ALN 70 mg单片剂ALN 70 mg + D 2800单片剂ALN 至少12天的清除期单片剂ALN + D 2800单片剂Vitamin D32800 IU单片剂ALN + D2800 单片剂 Vit-D至少12天的清除期收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30Slide 25生物等价性研究设计维生素维生素D水平水平Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronat

18、e sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 2: ALN + D vs. 维生素 D3单片剂ALN + D 2800单片剂维生素 D32800 IU单片剂ALN + D2800 单片剂 Vit-D至少12天的清除期收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30Slide 26 维生素D3水平两药联合是否会影响维生素D水平? 阿仑膦酸钠/维生素D3与维生素D3 2800-IU单片剂比较：维生素D3

19、的 AUC0120hr 曲线几乎是重叠的AUC=area under the curveData on file, MSD.0241234567024487296120时间（小时）血浆浓度 (ng/ml)仅维生素D3阿仑膦酸钠/维生素D38Slide 27阿仑膦酸钠+D 2800：疗效研究 15周随机对照临床试验对象：男性和绝经后女性（平均年龄67岁）骨质疏松症患者每周阿仑膦酸钠 + D 2800 组(n=360) 和 仅阿仑膦酸钠组比较 (n=357)基线状态时, 21% 的患者维生素D水平 15 ng/mL主要终点： 25 (OH) D 15 ng/mL患者的比例 Adapted from

20、 Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005.每日一次的阿仑膦酸钠+维生素D能否维持维生素D的水平?Slide 28阿仑膦酸钠+D 2800：疗效研究 冬季研究 无维生素D补充剂或无保护性阳光照射 基线平均维生素D水平= 22.1 ng/mL Slide 2925(OH)D 15 ng/mL患者比例 05101520253035051015Weeks患者的比例64% RRRadjusted RR vs ALN = 0.36 (p0.001; 95% CI: 0.27 0.48

21、)32%11%Adjusted for baseline 25(OH)D ALNALN PLUS D2800Slide 3025(OH)D 15 ng/mL患者比例 05101520253035051015周数患者比例32%阿仑膦酸钠不加维生素DALN plus D 2800Slide 3125(OH)D 15 ng/mL患者比例 05101520253035051015Weeks患者比例64% RRR调整 RR vs ALN = 0.36 (p0.001; 95% CI: 0.27 0.48)32%11%校正基线25(OH)D水平阿仑膦酸钠不加维生素D阿仑膦酸钠+ D 2800Slide 3

22、2 维生素D缺乏* (9 ng/ml)患者 (%)25(OH)D 浓度 9 ng/ml*维生素D缺乏指 25(OH)D 浓度 9 ng/mlData on file, MSD 051510基线：基线状态无患者维生素D水平低于 9 ng/ml （排除）Slide 33 维生素D缺乏* (9 ng/ml)25(OH)D 浓度 9 ng/ml*Vitamin D deficiency is defined as a serum 25(OH)D concentration 9 ng/mlData on file, MSD 05151013.1%患者 (%)Slide 34 维生素D缺乏* (9 ng/

23、ml)25(OH)D浓度 9 ng/ml*Vitamin D deficiency is defined as a serum 25(OH)D concentration 9 ng/mlData on file, MSDALN (n=351)ALN + D 2800 (n=357) 0515101.1%13.1%p0.001患者 (%)Slide 35 阿仑膦酸钠的疗效 两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效? Urinary NTx/Cr0605040302010051552%52%Mean % change (SE)ALN (n=312)ALN + D 2800 (n=318)Week10Sl

24、ide 36 骨吸收 两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效? 尿 NTx/Cr0605040302010051552%52%平均改变% (SE)ALN (n=312)ALN + D 2800 (n=318)周10Slide 37阿仑膦酸钠+D 2800 ：总结 阿仑膦酸钠+D 2800显著提高血清维生素D (25OHD)水平 阿仑膦酸钠+D 2800组维生素D缺乏情况非常少见 无论是否联合维生素D，阿仑膦酸钠的疗效都是相似的Slide 3824周扩展研究 随机、双盲、多中心、积极对照的扩展研究 男性和绝经后女性骨质疏松症患者 阿仑膦酸钠70mg + D 2800 (n=326) 组比较 阿仑膦酸

25、钠70 mg + 维生素 D 5600 IU组患者继续服用常规维生素是否安全?Slide 3924周扩展研究 主要终点 (安全性) 高钙尿症患者的比例* 次要终点 (有效性) 第39周血清25(OH)D 15ng/ml 37 nmol/L)患者比例 Slide 40高钙尿症患者*1.5 (0.6, 3.4)P = 0.35相对风险 (95% CI)9 (2.8)13 (4.2)高钙尿症* 事件 N (%)317311NALN+D2800ALN+D5600治疗39周高钙尿症比例与15周相似(4%)*24小时尿钙 女性高于 300 mg ，男性高于350 mg， 并且至少25%的患者高于起始基线水

26、平扩展研究无高钙尿症或肾结石的报导Presented at ECCEO 2006Slide 41结 论每周一次阿仑膦酸钠+D 2800 24周扩展研究发现，即使患者无维生素D补充也无日光照射，和ALN+ D 2800组相比，每周一次的 ALN+ D 5600 IU安全性和耐受性更好Adapted from Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005.FOSAMAX PLUS (alendronate/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendron

27、ate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.Slide 42结 论每周一次阿仑膦酸钠+D 2800 和加维生素D2800 IU组相比，加维生素D5600 IU组并没有增加高钙血症和高钙尿症的发生率 Slide 43FOSAMAX PLUS 总结 阿仑膦酸钠： 根据阿仑膦酸钠+补充剂的研究，阿仑膦酸可以降低骨折 (包括髋部、非椎体和脊椎)风险 两个10年临床试验给予阿仑膦酸强有力支持 维生素D： 确保患者可以接受至少每周最小剂量的治疗 Adapted from Black DM et al J Cli

28、n Endocrinol Metab 2000;85:4118-4124; Black DM et al Lancet 1996;348:1535-1541; Worldwide Product Circular. Tablets FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/cholecalciferol) WPC-FSP-T-072004a; Rosen CJ et al J Bone Miner Res 2005;20:141-151; Sambrook PN et al J Intern Med 2004;255:503-511; Bone HG et al N E

29、ngl J Med 2004;350:1189-1199; Slide 44资料总结 骨质疏松患者中，维生素D缺乏很常见 充足的维生素D水平是治疗骨质疏松症的底限要求 每周给予 ALN + D 2800能显著提高骨质疏松患者25 OH D 水平 即使患者额外服用钙剂/维生素D，ALN+D 2800也不会引起维生素D中毒Adapted from Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85:41184124; Black DM et al Lancet 1996;348:15351541; European Commission. Report o

30、n Osteoporosis in the European Community: Action on Prevention. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 1998; Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997.F

31、OSAMAX PLUS (alendronate/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.Slide 45骨质疏松症的治疗方案Slide 46维生素D的产生过程25(OH)D=25-hydroxyvitamin D; 1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitamin DAdapted from Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24S29.皮肤肝肾 饮食

32、维生素D3维生素 D2肠 骨骼ProD3 PreD3 维生素 D325(OH)D1,25(OH)2DPTH (+)UVBSun(+) Low PO24增加钙和磷的吸收转为钙存贮维持血清钙和磷代谢功能骨骼健康神经肌肉 功能Slide 47阿仑膦酸钠联合维生素D 联合用药: 阿仑膦酸钠每周70 mg 维生素D每周2800 IUSlide 48阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的的平均尿排泄量非常相似 LS=least squaresData on file, MSD.LS 评价尿排泄量 (g)ALN

33、+ D 2800ALN050100150250197.5191.9200Slide 49生物等价研究设计 维生素维生素D水平水平 Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 1: 福善美+维生素D vs. 福善美Part 2: FOSAMAX+Vit-D vs. Vitamin D3单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片

34、剂阿仑膦酸钠不加D 2800单片剂阿仑膦酸钠加D 2800单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800至少12天的清除期Single tabletFOSAMAX+Vit-DSingle tabletVitamin D32800 IUSingle tabletVitamin D32800 IUSingle tabletFOSAMAX+Vit-D12 days washout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214Slide 50生物等价性研究设计维生素维生素D水平水平Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.Part 1: FOSAMAX+Vit-D vs. 福善美Part 2: ALN + D vs. 维生素 D3单片剂ALN + D 2800单片剂ALN