靶向药物在辅助治疗的应用理论

1、靶向药物RCC辅助治疗的研究RCC治疗概况治疗概况JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483488.约70% RCC为局限性或局部晚期，可以接受手术切除治疗术后复发常见，影响治疗效果RCC是恶性程度最高是恶性程度最高的泌尿生殖系统肿瘤的泌尿生殖系统肿瘤全球每年约有全球每年约有100,000 人死于人死于RCC*1类用于选择性患者用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类2B类 3类未经特别说明，均为2A类NCCN = National Comprehensive Cancer Network一线治疗一线治疗临床试验临床试验或

2、或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼*和和最佳支持治疗最佳支持治疗或或大剂量大剂量IL-2肾切除术肾切除术 + 转移灶切除转移灶切除 或或 减瘤切除术减瘤切除术(如不能切除如不能切除, 行一线系统治疗行一线系统治疗)复发复发I/II/III期期手术切除手术切除后续治疗后续治疗临床试验（首选）临床试验（首选）或或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼或或IFN或或大剂量大剂量IL-2或或低剂量低剂量IL-2IFN和和最佳支持治疗最佳支持治疗 IV期期 (转移性转移性)(观察或考虑参加辅助治疗临床试验UCLA 综合分期系统（综合分期系统（UISS）Amnon Zisman, et al. J Cl

3、in Oncol 2001;19:1649-1657.风险风险UISS1997 TNM 分分期期Fuhrman 分分级级ECOG PS2年生存年生存率率5年生存年生存率率低危低危II1，2096%94%中危中危III1，2189%67%I3，4任何任何II任何任何任何任何III任何任何0III11高危高危IIIIII2，4166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-31VIV419%0SSIGN评分系统评分系统Stage Size Grade and Necrosis特征特征得分得分(CSS)T分期分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期分期pNxpN0pN1pN2002

4、2M分期分期pM0pM104肿瘤大小肿瘤大小(cm)101002Fuhrman分级分级12340013坏死坏死无无有有01Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 23952400.RCC根治术后无转移生存时间根治术后无转移生存时间评评分分 02评评分分 35评评分分6100806040200无无转移生存转移生存012345678910低低危危中中危危高高危危至至转移或末次随访时间（年）转移或末次随访时间（年）肾癌术后转移发生率肾癌术后转移发生率Risk group Year1 Year3 Year5 Year10Low 0.5

5、 2.1 2.9 7.5Intermediate 9.6 20.2 26.2 35.7High 42.3 62.9 68.8 76.4辅助治疗患者的选择辅助治疗患者的选择 RCC预后预测因素预后预测因素解剖学解剖学 肿瘤大小肿瘤大小 转移转移 静脉侵犯静脉侵犯 淋巴结受累淋巴结受累组织学组织学 Fuhrman分级分级 形态学形态学 微血管侵犯微血管侵犯 肿瘤坏死肿瘤坏死临床体能状态（PS） 恶病质相关症状 血小板增多 Shuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.准确选择高危患者，最大化治疗获益RCC辅助治疗方案的选择辅助治疗方案的选择化疗靶向治疗

6、激素治疗放疗免疫治疗RCC术后激素辅助治疗术后激素辅助治疗RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究期临床研究RCC（M0）根治术后n=136治疗组醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年对照组观察随访随访研究结果：研究结果： 复发率：复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS 不良反应：不良反应： 治疗组有治疗组有56.9%发生不发生不良反应，其中良反应，其中3例因严重不例因严重不良反应停药良反应停药 RCC复发与激素受体相关，与治疗方案无关复发与激素受体相关，与治疗方案无关 治疗组的不良反应发生率显著升高治疗组的不良反应发生率显著升高

7、 类固醇激素不宜作为类固醇激素不宜作为RCC辅助治疗辅助治疗Pizzocaro G, et al. J Urol. 1987 Dec;138(6):1379-81.RCC术后辅助放疗研究汇总术后辅助放疗研究汇总作者作者研究时间研究时间研究类型研究类型分组分组放疗指征放疗指征随访时间随访时间Ulutin et al1986-1999回顾性回顾性单纯手术组（单纯手术组（n=14）辅助放疗组（辅助放疗组（n=26）切缘切缘+125月月NCI Cairo study1989-1997回顾性回顾性单纯手术组（单纯手术组（n=58）辅助放疗组（辅助放疗组（n=78）切缘切缘+，淋巴结，淋巴结+，肉，肉瘤样

8、瘤样RCC24月月Makarewicz et al1985-1996回顾性回顾性单纯手术组（单纯手术组（n=72）辅助放疗组（辅助放疗组（n=114）切缘切缘+，淋巴结，淋巴结+60月月Kao et al1975-1989回顾性回顾性单纯手术组（单纯手术组（n=12）辅助放疗组（辅助放疗组（n=12）切缘切缘+，下腔静脉，下腔静脉+，肾静脉肾静脉+54月月Stein et al1977-1988回顾性回顾性单纯手术组（单纯手术组（n=71）辅助放疗组（辅助放疗组（n=56）切缘切缘+，淋巴结，淋巴结+60月月Finney 1968-1973前瞻性前瞻性单纯手术组（单纯手术组（n=48）辅助放疗

9、组（辅助放疗组（n=52）切缘切缘+，下腔静脉，下腔静脉+60月月Kjaer et al1984前瞻性前瞻性单纯手术组（单纯手术组（n=33）辅助放疗组（辅助放疗组（n=32）切缘切缘+，淋巴结，淋巴结+，下，下腔静脉腔静脉+96月月M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010. 辅助放疗辅助放疗局部控制获益局部控制获益M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010. 辅助放疗辅助放疗OS无获益无获益M. A. Tunio, et al. Annals of O

10、ncology. February 5, 2010. RCC术后辅助放疗尚存争议术后辅助放疗尚存争议70-90年代的研究数据显示：术后放疗年代的研究数据显示：术后放疗(PORT) 可显可显著降低局部复发，但对总生存著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响无影响基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病灶者余病灶者鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术要

11、开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价进行评价RCC术后免疫辅助治疗（术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）作者作者文献出处文献出处n患者特征患者特征治疗治疗分组分组DFSOSClark et alJ Clin Oncol200368LA: T3b-4或或N1-3, M1高剂量高剂量IL-2治疗组治疗组对照组对照组中位中位DFS19.5月月 36月月3y OS80% 86%Majhail et alClin Genitourin Cancer 200641TNM III/IV低剂量低剂量IL-2治疗组治疗组中位中位DFS1.4年年3y OS70%Pizzo-caro et alJ

12、Clin Oncol2001247Robson stage II/IIIIFN-2b治疗组治疗组对照组对照组5y DFS56.7%67.1%5y OS66.0%66.5%Atzpo-dien et alBr J Cancer2005205T3b/c N0,T4 N0; N+IFN-2a; IL-2; 5-FU治疗组治疗组对照组对照组5y DFS 42%49%5y OS58%76%Messing et alJ Clin Oncol2003283pT3-4aand/or N+IFN-NL治疗组治疗组对照组对照组中位中位 DFS2.2年年3.6年年5y OS51%62%RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）

13、术后免疫辅助治疗（疫苗）作者作者文献出处文献出处n患者特征患者特征治疗用药治疗用药PFSOSWood et alLancet 2008728cT1bT4 N0 M0, 或或cTany N1-2 M0自体肿瘤细胞自体肿瘤细胞衍生热休克蛋衍生热休克蛋白白(HSPPC-96)复发率复发率(1.9y)治疗组治疗组 37.7%对照组对照组 39.8%NRJocham et alLancet 2004379pT2-3b pN0-3 M0 RCC自体肿瘤疫苗自体肿瘤疫苗(Reniale)5y PFS治疗组治疗组 77.4%对照组对照组 67.8%p=0.0204*Ch. Doehn et alFolia B

14、iologica 2003240pT2-3b N0-3 M0RCC自体肿瘤疫苗自体肿瘤疫苗3y PFS治疗组治疗组 84.7%对照组对照组 80.9%Galligioni et alCancer 1996120TNM I-II/III自体肿瘤疫苗自体肿瘤疫苗+卡介苗卡介苗5y PFS治疗组治疗组 63%对照组对照组 72%5y OS治疗组治疗组 69%对照组对照组 78% RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院）个医院） 时间：时间：1993.8-1996.12 纳入患者：纳入患者：990 患者特征：患者特征： pT2-3, pNx-2, M0

15、 RCC（TNM分期第分期第4版）版） 随访时间：平均随访随访时间：平均随访131个月（个月（89.1月月-139.1月）月）Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.疫苗辅助治疗亚组分析显示疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益获益5年年OS10年年OSP值值整体整体(n=990)80.6%vs 79.2%68.9%vs 62.1%0.066pT2亚组亚组(n=780)83.2%vs 82.8%73.1%vs 69%0.356pT3亚组亚组(n=210)71.3%vs 65.4%53.6%vs 36.2%0.02

16、21.00.80.60.40.2050100150200p=0.022总生存率手术后时间（月）0.0Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.瘤苗组对照组RCC术后免疫辅助治疗术后免疫辅助治疗免疫治疗应用于免疫治疗应用于RCC开始于上世纪开始于上世纪80年代，确切的治疗年代，确切的治疗机理目前尚不清楚机理目前尚不清楚干扰素（干扰素（IFN）和白介素（）和白介素（IL）临床应用较为广泛，）临床应用较为广泛，但但大大量量研究显示研究显示，作为作为RCC术后辅助治疗，术后辅助治疗， 两者对两者对DFS和和OS均无益

17、处均无益处肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗有延长患者治疗有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果的作用或趋势，还需进一步研究结果证实证实RCC术后中高危患者预后不甚理想RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效靶向药物辅助治疗靶向药物靶向药物RCC术后辅助治疗术后辅助治疗索拉非尼索拉非尼1年年 安慰剂安慰剂 2年年400mg PO bid 靶向药物辅助治疗靶向药物辅助治疗SORCE 研究研究主要终点：DFS次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物透明细胞或非透明细透明细

18、胞或非透明细胞胞RCC中、高风险中、高风险接受切除术治疗接受切除术治疗PS 0-1Leibovich评分评分 3-11索拉非尼索拉非尼 3年年400mg PO bid SOrafenib versus placebo in patients withResected primary renal CEll carcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰剂 3年400mg PO bid纳入标准(1.5:1.5:1) 随机化Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252. n=444n=444n=444每

19、6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期索拉非尼 400 mg PO bid 6周舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周 安慰剂 用药6周靶向药物辅助治疗主要终点：DFS次要终点：OS, 安全性, 分子标记物N=1332纳入标准 pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移 确诊的透明细胞或非透明细胞RCC 中、高风险或极高风险 既往接受根治术或部分切除术Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma随 机 化Naomi B. Haas, et al. Current Oncolo

20、gy Reports 2008, 10:245252. 靶向药物辅助治疗靶向药物辅助治疗S-TRAC研究研究高风险T3 N0-x M0Fuhrman分级2PS1或T4 N0-xFuhrman分级 任意PS 任意或任意T, N1-2Fuhrman分级 任意PS 任意舒尼替尼舒尼替尼 50 mg PO qd 4周周/2周周 1年年安慰剂安慰剂 1年年随 机 化Sunitibib Treatment of Renal Adjuvant Cancern=290Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252. 靶向药物辅助治疗

21、靶向药物辅助治疗ARISER研究研究ccRCC, PS 0-1高风险T1b或T2, N0/Nx, M0, Fuhrman分级3或T3或T4, N0/Nx, M0或任何T, N+, M0cG250 IV 15分钟分钟 1次次/周周 持续持续24周周随 机 化n=856安慰剂安慰剂 IV 15分钟分钟 1次次/周周 持续持续24周周cG250：嵌合体单克隆抗体 Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252. 新药单克隆抗体术后辅助治疗中国开展的肾癌辅助治疗试验名称：索拉非尼术后辅助治疗完全切除的局部晚期肾癌的多中心、非

22、对照临床研究试验设计：一项多中心、单组、开放性研究申办单位：中国医学科学院肿瘤医院，复旦大学肿瘤医院试验中心：16家，计划入组70例观察时间：治疗时间一年，治疗后随访期五年谢谢 谢谢*1类用于选择性患者用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类2B类 3类未经特别说明，均为2A类NCCN = National Comprehensive Cancer Network一线治疗一线治疗临床试验临床试验或或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼*和和最佳支持治疗最佳支持治疗或或大剂量大剂量IL-2肾切除术肾切除术 + 转移灶切除转移灶切除 或或 减瘤切除术减瘤切除术(如不能切除如不能切除

23、, 行一线系统治疗行一线系统治疗)复发复发I/II/III期期手术切除手术切除后续治疗后续治疗临床试验（首选）临床试验（首选）或或索拉非尼索拉非尼或或舒尼替尼舒尼替尼或或IFN或或大剂量大剂量IL-2或或低剂量低剂量IL-2IFN和和最佳支持治疗最佳支持治疗 IV期期 (转移性转移性)(观察或考虑参加辅助治疗临床试验RCC辅助治疗方案的选择辅助治疗方案的选择化疗靶向治疗激素治疗放疗免疫治疗RCC术后激素辅助治疗术后激素辅助治疗RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究期临床研究RCC（M0）根治术后n=136治疗组醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年对照组观察随访随访研究结果：研究结果： 复发率：复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS 不良反应：不良反应： 治疗组有治疗组有56.9%发生不发生不良反应，其中良反应，其中3例因严重不例因严重不良反应停药良反应停药 RCC复发与激素受体