讲课NTproBNP的临床意义及应用

1、NT-ProBNP在心脏疾病（心衰）中的应用主要内容 BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP分子结构及生理特性分子结构及生理特性 NT-proBNPNT-proBNP与与BNPBNP的区别的区别 NT-proBNPNT-proBNP检测的影响因素检测的影响因素 NT-proBNPNT-proBNP在心衰诊断及治疗评估中的应用在心衰诊断及治疗评估中的应用BNP/NT-proBNP的分子结构及生理学特性 脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP), 又名B型钠尿肽(Btype natriuretic peptide，BNP)是钠尿肽家族成员之一,（A、C、D

2、等），是含有特异性环状结构的32肽 1988年日本学者最先从猪脑中发现，因此也叫脑钠肽。后来发现其主要来源是心室 氨基末端脑钠肽前体(Nterminal fragment of proBNP，NTproBNP)Pre-Pro-BNPPre-Pro-BNP1-1341-13426-aa signal26-aa signalsequencesequenceN-terminalN-terminalPro-BNPPro-BNP1-761-76BNPBNP77-10877-108Pro-BNPPro-BNP1-1081-108t t1/21/2 = 18 min = 18 min 室壁 压力t t1/2

3、1/2 = 60-120 min = 60-120 min心肌细胞心肌细胞血液血液COOHH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR RS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HH2N11070768090100108proBNP proBNP COOHCleavageCleavageH2NCOOHS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD

4、DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HH2NH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR R1107076BNPBNPNT-proBNPNT-proBNPB-Type Natriuretic PeptideB-Type Natriuretic PeptideVentricleVentricle生理学特性BNP的作用包括利尿、利钠、扩张 血管抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系 统抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容节及盐平衡NT-proBNP与BNP的差异

5、NT-proBNP与BNP具有相似的临床意义，但NTproBNP在稳定性、抗干扰能力、以及对早期/ /轻度心脏功能不全的检测等方面具有明显优势具有更高的检验价值 NT-proBNPNT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指标；尤其在心衰的鉴别诊断、危险评级、预后判断和治疗监测上有重大意义 BNP/NTproBNP合成的调控 内源性调控 心肌细胞的牵拉是调控BNP/NTproBNP合成、释放的最重要因素。此外，心动过速、肾上腺糖皮质激素、甲状腺激素和作用于血管的多肽（内皮素、血管紧张素）都可以成为独立于血液动力学效应外的因素参与BNP/NTproBNP合成的调控 外源性调控 主要是药物治疗

6、对BNP/NTproBNP浓度的影响。在对处于心衰失代偿期的病人进行排钠利尿的治疗时，BNP/NTproBNP浓度在血压下降的同时也急剧下降。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、受体阻断剂、血管紧张素受体拮抗剂 、醛固酮拮抗剂等药物的使用也会导致BNP/NTproBNP浓度下降影响因素 性别 年龄 肥胖 肾功能障碍 血钠 药物 其它（心内压升高 房颤 冠心病 瓣膜病） 运动 、血流动力学、甲亢、贫血心力衰竭诊断的挑战症状症状局限性局限性呼吸困难；疲劳；水钠潴留无特异性无特异性辅助检查缺乏标准化缺乏标准化心电图；胸片；肺功能；行走试验对结果的阐述具有主观性对结果的阐述具有主观性实验室检查HDL/L

7、DL ；甘油三脂；血小板计数；甲状腺功能临床表现和预后间的联系不明确临床表现和预后间的联系不明确客观，但不便于用于监测心衰的客观，但不便于用于监测心衰的预后和治疗预后和治疗影像学检查心脏超声心衰诊断的心衰诊断的“金标准金标准”不同中心检查结果没有可比性不同中心检查结果没有可比性NT-ProBNP在心衰中的应用NT-proBNP:NT-proBNP:在普通人区中的筛查在普通人区中的筛查NT-proBNPNT-proBNP的诊断价值的诊断价值PRIDE PRIDE 研究与研究与ICONICON研究研究NT-proBNPNT-proBNP在预后评估和治疗检测在预后评估和治疗检测oror指导治疗中的作

8、用指导治疗中的作用表表1. 1. 在健康个体中根据年龄与性别分类的血清在健康个体中根据年龄与性别分类的血清氨基末端氨基末端B B型利钠肽前体（型利钠肽前体（NT-proBNPNT-proBNP）水）水平平NT-proBNP年龄4559岁年龄60岁男性女性男性女性中位数（中位数（ng/Lng/L） 20494078平均数（平均数（ng/Lng/L） 28615386平均数平均数2SD2SD（ng/Lng/L） 8214514319597.5%97.5%位数（位数（ng/Lng/L） 100164172225个体（个体（n n） 1341445160改编自改编自Eur Heart JEur Hea

9、rt J. . 氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平升高程度与心血管疾病（CVD）发生率的联系 2008 ElsevierInc. All rights reserved. 2008 ElsevierInc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:16A20A)(Am J Cardiol 2008;101suppl:16A20A) NT-proBNPNT-proBNP有望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜有望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，在心

10、脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死心衰，可能还有中风和心肌梗死 在迄今为止的比较研究中，在迄今为止的比较研究中，NT-proBNPNT-proBNP至少与至少与BNPBNP一样有效，并在一一样有效，并在一些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于些研究和亚组中其在人群中的筛查能力还优于BNPBNP 需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化需要了解更多关于非心脏源性的变异。更好地理解这些因素能优化阈值和更好地划定不适于应用阈值和更好地划定不适于应用NT-proBNPNT-proBNP筛查的人群筛查的人群 没有充分证据显示对状况良好的

11、患者需常规检测没有充分证据显示对状况良好的患者需常规检测NT-ProBNPNT-ProBNP进行评进行评估，但随着从估，但随着从NT-proBNPNT-proBNP升高的结果中得到的信息使该检测更明确，升高的结果中得到的信息使该检测更明确，其作为常规筛查项目也许就在不远的将来其作为常规筛查项目也许就在不远的将来NT-proBNPNT-proBNP与心衰的症状严重程度明显相关与心衰的症状严重程度明显相关NT-proBNPNT-proBNP排除心衰阴性预测值接近排除心衰阴性预测值接近100%100%NT-proBNPNT-proBNP有助于在急诊室鉴别心源性和非心源有助于在急诊室鉴别心源性和非心源

12、性呼吸困难性呼吸困难 Januzzi et al. Am J Cardiol 2005Januzzi et al. Am J Cardiol 2005 应把脑钠肽（应把脑钠肽（NT-proBNP/BNPNT-proBNP/BNP）作为心衰诊断与疗效监测的常用手段）作为心衰诊断与疗效监测的常用手段 而且，而且，NT-proBNPNT-proBNP作为诊断与评估手段可减少患者住院时间与治疗费作为诊断与评估手段可减少患者住院时间与治疗费用用欧洲慢性心力衰竭的诊断治疗指南欧洲慢性心力衰竭的诊断治疗指南Eur.Heart J,June 2005; 26:1115-1140Eur.Heart J,June

13、 2005; 26:1115-1140研究目的：研究目的：在在PRIDEPRIDE研究基础上，首次通过国际多中心分析，明确研究基础上，首次通过国际多中心分析，明确NT-proBNPNT-proBNP在在急诊心衰患者诊断、预后中的价值和参考范围急诊心衰患者诊断、预后中的价值和参考范围研究中心：研究中心：PRIDE PRIDE 研究组和美国波士顿曼彻斯特总院心内科研究组和美国波士顿曼彻斯特总院心内科(n = 599)(n = 599) Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948Januzzi et al. Am J Cardiol 2005; 95:948荷兰

14、荷兰马斯特里赫特大学附属医院心内科马斯特里赫特大学附属医院心内科 (n = 363)(n = 363)西班牙巴塞罗那西班牙巴塞罗那de la Santa Creu i Sant Paude la Santa Creu i Sant Pau医院心内科医院心内科(n = (n = 89)89) Bayes Genis et al. Eur J Heart Failure 2004; 6:301Bayes Genis et al. Eur J Heart Failure 2004; 6:301 新西兰克赖斯特彻奇医学和健康科学学院医学院心脏内分泌研究组新西兰克赖斯特彻奇医学和健康科学学院医学院心脏内

15、分泌研究组 (n = 205)(n = 205) Lainchbury et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42:728 Lainchbury et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42:728 Januzzi et al. Eur Heart J 2006Januzzi et al. Eur Heart J 2006四个研究中心所有患者四个研究中心所有患者(n= 1256) (n= 1256) 均有急性呼吸困难的症状均有急性呼吸困难的症状分析了分析了NT-proBNPNT-proBNP诊断急性充血性心衰不同年龄层的理想界点值和年龄诊断急性充血

16、性心衰不同年龄层的理想界点值和年龄依赖的排除心衰的界点值依赖的排除心衰的界点值多变量回归分析显示多变量回归分析显示NT-proBNPNT-proBNP升高是急性充血性心衰的最强预测指标升高是急性充血性心衰的最强预测指标Januzzi et al. Eur Heart J 2006Januzzi et al. Eur Heart J 2006多变量回归分析：多变量回归分析：NT-proBNPNT-proBNP升高是急性充血性心衰升高是急性充血性心衰的最强预测指标：的最强预测指标：比值比（比值比（OROR） = 24= 24； 95% 95% 可信度区间为可信度区间为13-3913-39； p0.

17、00001p0.00001Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330所有患者的ROC分析00.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811 - Specificity (false positives)Sensitivity (true positives)AUC = 0.94AUC = 0.94p0.00001p0.00001Januzzi et al. Eur Heart J 2006Januzzi et al. Eur Heart J 2

18、006Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330Januzzi et al. Eur Heart J 2006; 27:330NT-proBNPNT-proBNP排除心衰界点值Januzzi et al. Eur Heart J 2005300pg/ml（非年龄依赖）敏感度99特异度60阴性预测值99Januzzi et al. Eur Heart J 2006Januzzi et al. Eur Heart J 2006ICON研究：NT-proBNP优化心衰的诊断流程1.JL Januzzi et al. J Am Coll Cardiol 2005;4

19、5:140 Suppl A1.JL Januzzi et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:140 Suppl A病人因急性呼吸困难来急诊病史采集, 体格检查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度不可能高度不可能充血性心力衰竭充血性心力衰竭 高度可能高度可能充血性心力衰竭不可能充血性心力衰竭不可能, ,其他检查其他检查NTproBNPNTproBNP300pg/mL450450p pg/mL - g/mL - 病人病人 50 900pg/mL - 900pg/mL - 病人病人 50-75 50-75 岁岁1800pg/mL 180

20、0pg/mL 病人病人 75 75岁岁Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005Mueller et al. Heart 2005; 91:606Mueller et al. Heart 2005; 91:606ICON研究结论 NT-proBNPNT-proBNP对呼吸困难的患者发生急性心衰的诊断对呼吸困难的患者发生急性心衰的诊断/ /排除方面具排除方面具有重要意义有重要意义 以年龄划分的以年龄划分的NT-proBNPNT-proBNP诊断和排除心衰的节点值诊断和排除心衰的节点值450/900/

21、1800450/900/1800具有很高的临床参考价值具有很高的临床参考价值NT-ProBNP对心衰患者的预 后 评 估2008年NT-proBNP国际专家共识 在由任何原因所致的呼吸困难患者中，氨基末端在由任何原因所致的呼吸困难患者中，氨基末端B B型利钠肽前体型利钠肽前体（NT-proBNPNT-proBNP）水平升高是包括死亡在内的不良预后的强大预测）水平升高是包括死亡在内的不良预后的强大预测因素。在急性不稳定性因素。在急性不稳定性HFHF患者中，大约患者中，大约5000ng/L5000ng/L的的NT-proBNPNT-proBNP截截定值能有力提示短期预后不良，对于定值能有力提示短期

22、预后不良，对于1 1年的危险分层评估，发作年的危险分层评估，发作时时NT-proBNPNT-proBNP值大约为值大约为1000ng/L1000ng/L是最优截定点。对于那些是最优截定点。对于那些NT-NT-proBNPproBNP值升高的患者，治疗后值升高的患者，治疗后NT-proBNPNT-proBNP值可能比发作时检测值值可能比发作时检测值更有价值。虽然更有价值。虽然NT-proBNPNT-proBNP对急性呼吸困难患者伴或不伴对急性呼吸困难患者伴或不伴HFHF的预的预后有很强的预后判断价值，加用其它临床变量后还可加强对风险后有很强的预后判断价值，加用其它临床变量后还可加强对风险的判别能

23、力。应用多种标志物策略，包括的判别能力。应用多种标志物策略，包括NT-proBNPNT-proBNP，对急性呼，对急性呼吸困难或急性吸困难或急性HFHF进行评估的前景乐观。事实上，当与传统标志物，进行评估的前景乐观。事实上，当与传统标志物，如肾功能不全，贫血，心肌损伤，或炎症的检测合用时，如肾功能不全，贫血，心肌损伤，或炎症的检测合用时，NT-NT-proBNPproBNP的预测价值能被强化。鉴于的预测价值能被强化。鉴于NT-proBNPNT-proBNP对急性呼吸困难患对急性呼吸困难患者风险评估的重要价值，建议对所有呼吸困难患者要检测基线者风险评估的重要价值，建议对所有呼吸困难患者要检测基线

24、NT-proBNPNT-proBNP，对于有，对于有NT-proBNPNT-proBNP值升高的，尤其有值升高的，尤其有HFHF的患者建议的患者建议还需有治疗前和治疗后还需有治疗前和治疗后NT-proBNPNT-proBNP检测检测 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 20082008;101suppl:49A55A)(Am J Cardiol 20082008;101suppl:49A55A)死亡率死亡率= 11% (n = 5)= 11%

25、(n = 5)N = 87; 1N = 87; 1年死亡率 = = 32%32%NT-proBNP:NT-proBNP:中位值中位值: 3000 pg/ml: 3000 pg/ml范围范围: 134 - 35000 pg/ml: 134 - 35000 pg/mlFisher C et al. Fisher C et al. Heart Heart 2003; 89:879-812003; 89:879-81死亡率死亡率= 53% (n = 23)= 53% (n = 23)R. S. Gardner et al. Eur Heart J 2003; 24:1735R. S. Gardner

26、et al. Eur Heart J 2003; 24:1735NT-proBNP NT-proBNP 所有死亡率的最好预测因子所有死亡率的最好预测因子和次级终点的最后预测因子和次级终点的最后预测因子在所有在所有2020例死亡患者中，例死亡患者中，16 (80%)16 (80%)例例NT-proBNP NT-proBNP 水平高于中位值水平高于中位值 (1490 (1490 pg/ml)pg/ml)，出现次级终点的患者中，出现次级终点的患者中，83%83%的患者的的患者的NT-proBNPNT-proBNP水平高于中位值水平高于中位值R. S. Gardner et al. Eur Heart

27、 J 2003; 24:1735R. S. Gardner et al. Eur Heart J 2003; 24:1735联合次级终点联合次级终点在失代偿心衰患者中，累计存活率与无再入院患者比例与在失代偿心衰患者中，累计存活率与无再入院患者比例与NT-proBNPNT-proBNP的关的关系系 入院时入院时 出院时出院时 NT-proBNP = 6779 pg/mlNT-proBNP = 6779 pg/ml NT-proBNP = 4137 pg/ml NT-proBNP = 4137 pg/ml P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:21

28、68-74P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74心衰患者出院后心衰患者出院后6 6个月内增加再入院或死亡危险的独立变量：个月内增加再入院或死亡危险的独立变量：- - 容量超负荷容量超负荷- - 住院期间住院期间NT-proBNPNT-proBNP的变化的变化住院期间住院期间NT-proBNPNT-proBNP的升高是不良预后的最强

29、的预测因子的升高是不良预后的最强的预测因子NT-proBNPNT-proBNP可以对于评估治疗的疗效和指导临床医生为心衰患者制定可以对于评估治疗的疗效和指导临床医生为心衰患者制定出院计划提供强有力的帮助出院计划提供强有力的帮助P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74NT-proBNP在治疗监测和指导治疗中的作用住院期间NT-proBNPNT-proBNP水平降低3030时，患者再入院的比率明显降低降低降低 30% 30% 82 82

30、 27% 27%上升上升 30% 30% 25 25 84% 84%变化变化 30% 30% 49 49 49% 49% n n 发生比率发生比率P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74P. Bettencourt et al. Circulation 2004; 110:2168-74NT-proBNP可预测慢性左室功能不全患者从卡维地洛治疗中的受益情况安慰剂组安慰剂组: : proBNP proBNP proBNP proBNP 卡维地洛组卡维地洛组: : proBNP proBNP proBNP proBNP n.s.n.s.

31、p 0.001p 0.001Richards AM et al. JACC 2001; 37:1781-7Richards AM et al. JACC 2001; 37:1781-7无事件存活率分组后时间（天）NT-proBNPNT-proBNP监测监测/ /指导心衰的临床治疗指导心衰的临床治疗与临床指导相比可以提高患者存活率与临床指导相比可以提高患者存活率分组后时间（天） 心血管事件 心衰或死亡p = 0.034p = 0.034p = 0.049p = 0.0491. 1. Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30Troughton RW

32、et al. Lancet 2000; 355:1126-30无事件存活率分组后时间（天）与临床指导治疗相比与临床指导治疗相比NT-proBNP NT-proBNP 指导治疗的结果是指导治疗的结果是: :心血管事件的发生率降低大于心血管事件的发生率降低大于 50% (p0.05) 50% (p0.05)可以使可以使6 6个月内心血管事件或死亡发生的可能性降低个月内心血管事件或死亡发生的可能性降低 (p0.05) (p0.05)可以降低死亡率可以降低死亡率 (p=0.063)(p=0.063)可以使左室射血分数的改善更大可以使左室射血分数的改善更大NT-proBNP NT-proBNP 监测和指

33、导心衰治疗监测和指导心衰治疗Troughton RW et al. Lancet Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-302000; 355:1126-30Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30 NT-proBNPNT-proBNP用于心衰预后与治疗检测的评估小用于心衰预后与治疗检测的评估小结结 NT-proBNP NT-proBNP 是判断心衰预后的良好指标是判断心衰预后的良好指标住院期间住院期间NT-pro

34、BNPNT-proBNP水平的相对变化，是临床预后最敏感的水平的相对变化，是临床预后最敏感的预测指标预测指标NT-proBNPNT-proBNP可以判断心衰患者对药物治疗反应可以判断心衰患者对药物治疗反应NT-proBNPNT-proBNP监测监测/ /指导心衰的临床治疗可以提高患者存活率指导心衰的临床治疗可以提高患者存活率急性心衰、心绞痛和其他心脏疾病都可引起NT-proBNP升高，但幅度多小于急性HF J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 2002;40:437 4452002;40:437 445（附件（附件4 table 24 table 2）无论何种

35、心脏病变，无论何种心脏病变，NT-proBNPNT-proBNP的升高都的升高都意味着患者预后不佳意味着患者预后不佳J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 2002;40:437 4452002;40:437 445小结 1. 心力衰竭诊断2. 心血管疾病预后独立标志物3. 指导药物的治疗COOHH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR RS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV V

36、L LR RR RH HH2N11070768090100108proBNP proBNP COOHCleavageCleavageH2NCOOHS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HH2NH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR R1107076BNPBNPNT-proBNPNT-proBNPB-Type Natriuretic PeptideB-Type Natriuretic PeptideVentricleVentricle四个研究中心所有患者四个研究中心所有患者(n= 1256) (n= 1256) 均有急性呼吸困难的症状均有急性呼吸困难的症状分析了分析了NT-proBNPNT-proBNP诊断急性充血性心衰不同年龄层的理想界点值和年龄诊断急性充血性心衰不同年龄层的理想界点值和年龄依赖的排除心衰的界点值依赖的排除心衰的界点值多变量回归分析显示多变量回归分析显示NT-proBNPNT-proBNP升高是急性充血性心衰的最强预测指标升高是急性充血性心衰的最强预测指标Januzzi et al. Eur Hear