非酒精性肝病

1、1 非酒精性脂肪性肝病的研究进展非酒精性脂肪性肝病的研究进展 山西医科大学第一医院消化科 刘近春2 定定 义义 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三种类型。NASHNASH是指病理上与酒精性肝炎相类似但无过量饮酒史的临床综合征，患者通常存在胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱。 34 病因分类原发性：IR、遗传易感性继发性：某些

2、全身疾病或特殊病因所致 一般NAFLD常指原发性 儿童、体重、血糖、血脂均正常者也可发生脂肪肝 患脂肪肝的危险因素：BMI、年龄、服糖后2小时血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围、血清LDL-C水平 BMI与患者脂肪肝的严重程度相关5 流行病学研究u美日等国的普通成人脂肪肝检出率：1020， 肥胖人群发病率增加到57.574u我国发病率明显升高，成为仅次于病毒性肝炎的 第二大肝病，发病率10.216.5u原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例u肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为密切67中国脂肪肝的流行病学调查中国脂肪肝的流行病学调查 818名北京市职员：18.3% 4009名上海市职员：12

3、.8% 1050名北京市职工：11.0 1119名南京市干部：10.2% 11372名绍兴市职工：9.58% 3015名杭州市工人：5.2% 4100名大庆油田工人：5.15% 四川10个寺庙和尚：0.27% 6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%8 发病机制发病机制 现有 NAFLD的发病机制的最新进展主要来自NAFLD的动物模型，特别是基因敲除老鼠。但现有模型难以复制人类FLD的整个疾病谱，发病机制至今不十分清楚。 因其病因及其病理阶段不同而不同， “二次打击或多重打击”学说似可解释其发病的全过程。 9 初次打击初次打击主要为胰岛素抵抗胰岛

4、素抵抗（insulin resistance，IR）。该病通常原发于与IR相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（insulin-resistant syndrome，IRS）或代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的组成部分，各种病因所致NAFLD几乎普遍存在IR现象。IR通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致肝脏对内、外源性损害因子敏感性增高。 10 二次打击二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白（为TNF的调节基因）以及Fas（膜受体，TNF受体家族）配体被活化，进而引起脂肪变

5、性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至并发进展性肝纤维化。 乙醇、缺氧、肝毒药物、小肠细菌过度生长、肠源性内毒素血症、细胞色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为第二次打击因素。 11持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在：炎症、坏死、细胞凋亡和纤维化。多次打击引起ECM合成降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬化。 先天性免疫系统和补体系统的激活、低脂联素、遗传因素等亦可影响FLD的易感性和严重性。12甘油三脂在甘油三脂在肝细胞内沉积肝细胞内沉积l 食物中脂肪供应过多食物中脂肪供应过多l 血浆游离脂肪酸过多血浆游离脂肪酸过多l 肝内脂肪

6、酸利用减少肝内脂肪酸利用减少l 肝内甘油三脂合成能力增强肝内甘油三脂合成能力增强l 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍极低密度脂蛋白合成及分泌障碍l 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用肝细胞肝细胞脂肪变性脂肪变性肝细胞脂肪变性的发病机制肝细胞脂肪变性的发病机制13诱发脂肪肝的危险因素 不合理的膳食结构不合理的膳食结构 不良的饮食习惯不良的饮食习惯 多坐少动的生活方式多坐少动的生活方式 精神萎靡生活散漫精神萎靡生活散漫 有肥胖相关疾病的家族史有肥胖相关疾病的家族史14 病病 理理 病变主体在肝小叶 以肝细胞脂肪变性 为病理特征 脂肪储积正常肝组织镜下结构: 脂肪肝病理改变

7、 17 诊诊 断断 对于中心型肥胖、糖耐量异常、高脂血症、高血压、血管内皮功能异常、高凝状态、高瘦素血症、低脂联素水平、高尿酸血症等IRSIRS患者，特别是在伴有无症状性血清转氨酶升高或无法解释的持续性肝肿大时，应高度怀疑患有NAFLD，可通过相关检查排除其他疾病以明确诊断。 18诊断策略l 存在基础疾病或病因： 肥胖症：50；腰围比BMI与脂肪肝的关系更密切 体重变化：短期内体重波动大5Kg/2 糖尿病：NIDDM40%、IDDM4.5 高脂血症：主要是高TGTG血症（） 慢性肝损：血清转氨酶持续轻至中度升高 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素、有丝分裂药多种因素（酒精、病毒

8、、药物等）并存者发生脂肪性肝病概率增高19非酒精性脂肪性肝病诊断标准 （NAFLD） （2006年2月指南） l 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。史的临床综合征。l 包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。种主要类型。l 患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2 2型糖型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 20

9、具备下列第具备下列第1-51-5项项 和第和第6 6或第或第7 7项中任何一项者即诊断项中任何一项者即诊断 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g140g，女，女 性每周性每周70g70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；致脂肪肝的特定疾病； 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；等非特异性症状及体征； 可有体重超重和可有体重超重和( (或或) )内脏

10、性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；等代谢综合征相关组分； 血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高( (小于小于5 5倍正常值上倍正常值上限限) )，通常以丙氨酸氨基转移酶，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)(ALT)增高为主；增高为主； 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 21 临床分型标准临床分型标准 符

11、合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准， 其临床分型如下 22 非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第12项和第3或第4项任一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项；（2）肝生物化学检查基本正常 ；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 23 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断 （1）具备临床诊断标准13项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上 ;（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 ；（4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。 24 非酒精性脂肪性肝硬化非酒精性脂肪性肝硬化凡具备下列第1

12、2项和第3或第4项中任何一项者即可诊断 （1）具备临床诊断标准13项；（2）有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史 ；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准； (4)肝组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化. 25 影像学诊断影像学诊断 影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且难以检出33的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。 261. B超诊断（1）肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场 回声逐渐衰减 ；（2）

13、肝内管道结构显示不清； (3) 肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； （4）彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常； (5) 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2-4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2-4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2-4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。 272. CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝，脾CT比值10但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值0.5者为重度。28 组织学诊断组织学诊断 依据病变肝组织是否伴

14、有炎症反应和纤维化，NAFLD可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 目前研究的热点是寻找无创性诊断NAFLD的实验室检测指标和影像学检查手段，以区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎以及早期发现进展性肝纤维化。但至今尚无任何一项指标或判别模型可取代肝活组织检查。291. 单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度(F0-4 )：Fo5肝细胞脂肪变；F1530肝细胞脂肪变；F2 31 50肝细胞脂肪变性；F3 5175 肝细胞脂肪变；F4 75以上肝细胞脂肪变。30 2. 2. 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致。分为

15、4度(F0-4)；依据炎症程度把NASH分为3级( G0-3)：Go无炎症；G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死；G2腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻-中度炎症；G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻 中度炎症伴，或门管区周围炎症。31 依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期(S0-4)：S0无纤维化；S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；S2纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；S3纤维化扩展到门管区周围，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4肝硬化。 NASH组织病理学诊断报告NASH F(0

16、-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎症分级；S：纤维化分期儿童NASH组织学特点，小叶内炎症轻微，门管区炎症重于小叶内炎症，很少气球样变，小叶内窭周纤维化不明显，门管区及其周围纤维化明显，可能为隐原性肝硬化的重要原因。肝细胞核糖原化是“静态性NASH”的组织学特点。32 3. 3. 非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化：非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化： 肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 33 实验室诊断实验室诊断l协助病因判断GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染标志， 血糖、血脂、尿酸、尿常

17、规、铁蛋白 营养过剩 营养不良l判断NASH、肝纤维化、肝硬化 肝功能损害血清ALT和AST持续升高倍， ALT/AST1、GGT、ALP、HA等轻至中度升高， 血清白蛋白、凝血酶原时间、胆红素一般正常，低 蛋白血症、凝血酶原时间延长提示病情严重。 血清纤维化指标34急性脂肪肝的表现 主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物瘤药物 疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现35慢性脂肪肝的表现 48-100%NAFLD 48-100%N

18、AFLD症状轻微无特异性症状轻微无特异性 偶有肝区胀痛、肝肿大等偶有肝区胀痛、肝肿大等 36体 征 NAFLDNAFLD弥漫性肝肿大弥漫性肝肿大，多为轻、中度，多为轻、中度，表面光滑、质地柔软；表面光滑、质地柔软； NASHNASH或肝硬化病例可有脾肿大或肝硬化病例可有脾肿大 以不适就诊的以不适就诊的NAFLDNAFLD患者中，肝肿大患者中，肝肿大75%75%，脾大脾大4-25%4-25%37 五、治疗五、治疗 治疗原则去除病因和诱因 如高脂饮食和肥胖控制糖尿病和高脂血症等阻止慢性肝病进展肝移植治疗终末期肝病行为治疗健康宣教和行为干预38 治疗目标治疗目标l控制体重l改善胰岛素抵抗l调整血脂和

19、控制糖尿病l促进脂肪肝康复39（一）（一）去除病因及诱因，治疗原发基础疾病去除病因及诱因，治疗原发基础疾病 研究证实NAFLD与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征有密切关系。由于代谢综合征极易并发动脉粥样硬化性心脑血管疾病，而这些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治疗更为重要，应从整体出发，加强原发基础疾病及其合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝可自行缓解。 401.控制体重：肥胖是NAFLD最常见的危险因素，合并重度肥胖的NAFLD患者发展至NASH及肝纤维化的机率分别为25%和10%，且肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤、降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。 体

20、重降至标准体重或仅超过标准体重的20以内较为适宜，饮食疗法和锻炼是减重的基础。 减少7700kcal摄入可减少1Kg脂肪 按每天热能需要（约3040kcal/kg）推算出每天减少多少热能，才能有一定的减重速率 41减肥是防治体重过重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。节制饮食是减肥的基本方法增加运动 预防和控制NAFLD进展的重要措施修正不良行为 对于大多数病情较轻的肥胖性NAFLD患者经上述治疗后，在体重减轻的同时，胰岛素敏感性改善，血清转氨酶下降，肝脂肪变程度减轻,有的甚至可逆转。42 过快的体重下降易引起反跳，导致体内脂肪分解过快，诱发或加剧肝脏的炎症浸润或纤维化，故对中重度肥胖症患者需根据其

21、具体情况制定切实可行的减肥计划。 对空-回肠旁路手术治疗肥胖症后体重显著下降的个体，给予营养支持治疗可阻止NAFLD快速进展。43 2. 2.脂肪细胞因子的应用： 近年研究发现，脂肪组织可分泌瘦素瘦素（leptin）、脂联素脂联素（adiponectin）等一系列肽类激素，参与调节脂肪代谢、摄食行为及胰岛素敏感性，并可维持能量的平衡。目前尚无该药用于治疗合并肥胖、2型糖尿病相关NASH的报道。 44 3. 3.改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗时，胰岛素分泌增多而敏感性下降，导致脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFLD的发展；反之NAFLD也可加剧胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。因

22、此提高胰岛素敏感性理论上可阻止NASH进展。 下面介绍一下几种胰岛素增敏剂：45u 二甲双胍可增强外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF表达，减少肝脏脂肪蓄积及ATP消耗。u 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物是一类新型降糖药，可通过激活过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）调控与葡萄糖产生、运转、利用及脂代谢的某些通路相关基因的转录，从而提高胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化及TNF活性、调节血糖及游离脂肪酸水平。46u 临床应用文迪雅文迪雅，发现该药不仅可降低血糖、提高胰岛素敏感性、纠正血脂异常，还可提高血浆脂联素水平，后者是对胰岛素抵抗和代谢综合征的重要激素。而该类药对NAFL

23、D的治疗的安全性如何，有待于进一步的临床验证。 47 4. 4.调整血脂紊乱调整血脂紊乱 据统计统计，20%81%的NASH患者同时合并有高脂血症，而并存的血脂紊乱又是NAFLD进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。 许多降脂药可能会促使血内脂质更集中于肝内代谢，反而增加肝内脂质贮积造成肝损害。48目前临床上用于高脂血症性脂肪肝的降血脂药物有两类：（1）苯氧乙酸类药物苯氧乙酸类药物（如苯扎贝特）（2）他丁类药物他丁类药物已知大多数降血脂药物具有肝毒性，可导致胆汁淤积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等，事实上至今尚无降血脂药物对肝内脂肪沉积本身有减轻作用的直接证据。目前认为不伴有高脂

24、血症的NAFLD，原则上不用降血脂药物，伴有高脂血症者在综合治疗的基础上可应用降血脂药物，但需适当减量和监测肝功能，必要时联用保肝药。 49 （二）、阻止慢性肝病进展（二）、阻止慢性肝病进展 1. 减少肝脏脂质沉积：熊去氧胆酸熊去氧胆酸稳定肝细胞膜，抑制单核细胞产生细胞因子，保护肝细胞功能，抗凋亡和免疫调节，增加胆汁中脂质的分泌，降低血脂，减少肝脏脂质含量可能有助于NAFLD的防治50 2. 抗氧化剂抗氧化剂（1）维生素）维生素E为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化、参与肝脂肪代谢、保护肝细胞、抑制单核细胞和/或库普弗细胞过度表达TNF、IL-1、IL-6、IL-8及肝胶原蛋白1基因。维生素E为脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此对其疗效及安全性，尚需进一步观察。51（2）还原性谷胱甘肽及其前体物质）还原性谷胱甘肽及其前体物质还原性谷胱甘肽（GSH）是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽l对抗自由基的攻击、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜；l恢复肝内各种酶的活性；l保护机体免受外源性有毒物质的损害；l促进肝脏的合成功能；l激活胆酸活性，促进胆酸的排泄。可用于各种原因所致的肝损害，包括脂肪性肝炎的治疗。52（3 3）牛黄酸）牛黄酸：具有维持渗透压、稳定细胞膜、调 节细胞内钙平衡、抗脂质过氧化等多种生物 学效应。（4 4）水飞蓟素）水飞蓟素：具有保护肝细胞膜、