治疗糖尿病--现状及未来

1、T2DMT2DM1900190020002000发现胰岛素发现胰岛素基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素b b- -细胞治疗细胞治疗 / /控制控制 b b- -细胞再生和自身免疫细胞再生和自身免疫拯救拯救1 1型糖尿病型糖尿病患者生命的治疗患者生命的治疗无限制供应无限制供应消除糖尿病晚期消除糖尿病晚期并发症并发症? ?改善血糖改善血糖控制控制类似物类似物糖尿病治疗的重点糖尿病治疗的重点之前之前之后之后BantingBanting & & BestBest192219224:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:00

2、4:00早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐血浆胰岛素（血浆胰岛素（ U/ml) U/ml) 理想的基础餐前强化胰岛素治理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式疗的模式8:008:0012:0012:008:008:00时间时间Insulin Insulin DetemirDetemir Lys(B29)-N- Lys(B29)-N- -Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin-Tetradecanoyl,Des(B30)-InsulinSchmitz Ole M.D. 丹麦Aarhus大学糖尿病患者对包括严重低血糖在内糖尿病患者对包括严重低血糖在内等问题的态度等问题的态度 Pramming

3、 et al, Diabetic Medicine 1991;8:217-22DCCT (Type 1)视网膜病变视网膜病变161284056789101112A1C (%)发生率发生率/100人年人年UKPDS (Type 2)A1C (%)Incidence/100Patient Years86420567891011微血管病变微血管病变Data from DCCT Research Group. Diabetes 1996; 45:1289-1298Data from Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405-412Data from DCCT/EDIC

4、 Research Group. New Engl J Med 2000; 342:381-389Data from Steffes M, et al. Diabetes 2001; 50(suppl 2):A63Data from UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-853DCCT EDIC(Type 1)UKPDS (Type 2)胰岛素组DCCTEDIC468109.08.17.37.906.5+4+6A1C (%)时间（年）时间（年）A1C (%)Normal基线基线0246810时间（年）时间（年）0678严重低血糖DCCT (T

5、ype 1)UKPDS (Type 2)病人比例病人比例(%)A1C (%)1008060402005791113发生率发生率/100人年人年54321003691215时间（年）时间（年）Major EpisodesData from DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286Data from UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-853 15强化组强化组常规组常规组强化组强化组常规组常规组6(年份年份)806040200024681012血浆游离胰岛素血浆游离胰岛素 (U/ml)进餐或注

6、射胰岛素后的时间进餐或注射胰岛素后的时间 (小时小时)正常餐后水平(Mean SD, n=23)糖尿病患者注射胰岛素后in diabetic subjects(Mean SEM, n=20)Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10-310-410-510-8Adapted from Brange et al. 1990时间点血浆葡萄糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐中餐Insulin aspartSoluble human insulinAdapted from Home et al. 199808101214161

7、806001200180024000600血清胰岛素时间点晚餐NPH早餐t午餐Adapted from Home et al. 1998胰岛素aspart可溶性人胰岛素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600Plank J et al. Arch Intern Med 2005;165:1337-44理想的基础胰岛素理想的基础胰岛素胰岛素浓度胰岛素浓度餐前餐前大剂量大剂量下午下午餐前餐前大剂量大剂量晚间晚间基础输注基础输注夜间夜间餐前餐前大剂量大剂量上午上午持续皮下胰岛素输注持续皮下胰岛素输注 胰岛素

8、 Glargine:21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulin代谢产物:M1-21A-Gly-insulinM2-21A-Gly-des-30B-Thr-insulinGlyAsnACHAINB-CHAIN15152025151015203010ArgArgSUBS ITUTIONEXTENSION0102030405060708090100024681012141618202224放射活性放射活性 (%)胰岛素 glargine (0.3 IU/kg)胰岛素NPH (0.3 IU/kg)注射后时间注射后时间 (小时小时)Luzio et al. Diabete

9、s 1999;48(suppl 1):A111. Abstract 480.GlargineNPHUltralenteCSIIn=20 T1DMMean SEM皮下注射胰岛素4.03.02.01.002420161284004812162024Time (hours)mg/Kg/minmol/Kg/minThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGln

10、LeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(肉豆蔻酸肉豆蔻酸)Thr胰岛素detemir 0.1 U/kg胰岛素 detemir 0.2 U/kg胰岛素 detemir 0.4 U/kgNPH 胰岛素0.3 IU/kg2.01.51.00.5004816202412注射胰岛素后时间 (hours)GIR (mg/kg/min)Study reported as:J Plank et al. Diabetes Care 2005;28(5):1107-12胰岛素剂量 (IU/kg - U/kg)0.302468GIRmax (mg/kg/min)0.20.40.81.6NPH胰岛素

11、 detemir0.1Study reported as:J Plank et al. Diabetes Care 2005;28(5):1107-12NPH0.10.20.40.81.60.3Insulin detemir胰岛素剂量 (IU/kg - U/kg)10152025作用时间 (h)05Study reported as:J Plank et al. Diabetes Care 2005;28(5):1107-12 p 0.006p 0.001024681012胰岛素 detemir 早餐+晚餐胰岛素detemir 早餐+睡前NPH 早餐+睡前空腹血浆葡萄糖 (mmol/l)基线基

12、线基线16 周16 周16 周16周时与NPH比较的p值Study reported as:T. Pieber et al. Diabetic Medicine 2005:22(7):850-7. 1086420123456调药阶段 治疗月数p 0.05每人每月事件数 Study reported as:P. Vague et al. Diabetes Care 2003;26(3):5906.胰岛素 detemir (HbA1c 7.60)NPH I (HbA1c 7.64) Time (hours)胰岛素 detemirNPH 321不同个体的平均 平均血糖波动 (mmol/l)01261

13、418226210日间夜间Study reported as:D. Russell-Jones et al. Clin Ther 2004;26:724-736 胰岛素detemirNPH 6.577.588.599.510-201224WeeksHbA1cStudy reported as:K. Hermansen et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A273胰岛素detemir (n = 230)NPH (n = 232)Mean (SE)6.58(0.064)6.46(0.063)0400800120016002000胰岛素detemir (n =

14、 237)NPH (n = 238)所有严重低血糖事件经证实的轻度低血糖事件有低血糖症状但未经证实908168818387755519923* p 0.001低血糖 (事件数)Study reported as:K. Hermansen et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A2730100200300400胰岛素 detemir (n = 237)NPH (n = 238)所有低血糖数严重低血糖事件经证实的轻度低血糖事件有低血糖症状但未经证实夜间低血糖 (事件数)160349017418785161* p 0.001 * p 0.01*Study rep

15、orted as:K. Hermansen et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A27377.588.599.510基线26 周HbA1c (%)胰岛素 detemir + IAsp胰岛素 glargine + IAsp8.768.708.128.11Study reported as:T. Pieber EASD 2005 Oral Presentation*0.00.51.01.52.02.53.03.5 早餐前-午餐前 晚餐前SD (mmol/L)09182736455463SD (mg/dL)7.777.01#7.247.567.66 7.64*

16、p0.05 #p0.0012.442.242.412.522.622.89Study reported as:T. Pieber EASD 2005 Oral Presentation胰岛素 detemir + IAsp胰岛素 glargine + IAsp严重低血糖事件00.10.20.30.4每人年事件数0102030每人年事件数0.10.333.233.1所有事件 严重低血糖事件胰岛素 detemir: 2人4次胰岛素 glargine: 12人15次 *p0.05Study reported as:T. Pieber EASD 2005 Oral Presentation胰岛素dete

17、mir + IAsp胰岛素glargine + IAsp2x 平均血糖平均血糖0.5x 平均血糖95%的个体相对均值的药代动力学反应范围relative to the mean GIR AUC 24 hours (mg/kg/min)NPH 胰岛素glargine胰岛素detemir43210Study reported as:T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620 假设某人平均的代谢作用是 1mg/kg/min.那么代谢作用低于 0.5 mg/kg/min 的机率:0.5% 如使用胰岛素如使用胰岛素detemir7.5% 如使用胰岛素如使用胰岛

18、素 glargine15.5% 如使用如使用 NPH 胰岛素胰岛素个体内变异低提示低血糖风险小个体内变异低提示低血糖风险小Study reported as:T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620胰岛素类似物与受体结合及代谢和促有丝分裂效应的相关性Kurtzhals et al Diabetes 2000 Advertisement0120240360480600720840960 1080 1200 1320 1440Time (min)3456Plasma glucose (mmol/L)DetemirGlargineNPH在健康人0.4 U

19、nit/kg 皮下注射胰岛素进行的正糖钳夹试验的24小时血糖水平0120240360480600720840960 1080 1200 1320 1440Time (min)01234Glucose infusion (mgmin-1kg-1)DetemirGlargineNPH健康人皮下注射0.4 U/kg 胰岛素后的葡萄糖输注率个体的葡萄糖输注率个体的葡萄糖输注率0123456Subject 10123456Subject 20123456Subject 30240480720960 1200 1440Time (min)0123456Subject 60240480720960 1200

20、 1440Time (min)0123456Subject 7Glucose infusion rate (mgmin-1kg-1)DetemirGlargineNPH0123456Subject 80123456Subject 90123456Subject 10024048072096012001440Time (min)0123456Subject 11024048072096012001440Time (min)0123456Subject 12Glucose infusion rate (mgmin-1kg-1)DetemirGlargineNPHPrimary Endpoints0

21、50010001500200025003000AUCGIR, 0-1440 min (mgkg-1 )DetemirGlargine NPH024048072096012001440TRmax, GIR (min)DetemirGlargineNPH012345Rmax, GIR (mgmin-1 kg -1 )Detemir GlargineNPHSupplementary Analyses of GIR0-12 h12-24 h0500100015002000AUCGIR, 12 h intervals (mgkg-1 )DetemirGlargineNPH0-8 h8-16 h16-24

22、 h0500100015002000AUCGIR, 8 h intervals (mgkg-1 )DetemirGlargineNPH0-6 h6-12 h 12-18 h18-24 h020040060080010001200AUCGIR, 6 h intervals (mgkg-1 )DetemirGlargineNPH(P = 0.024)0-4 h 4-8 h8-12 h 12-16 h16-20 h20-24 h020040060080010001200AUCGIR, 4 h intervals (mgkg-1 )DetemirGlargineNPH(P = 0.0045)0 120

23、240360480600720840960 1080 1200 1320 1440Time (min)020406080100Insulin (pmol/L)DetemirGlargine NPH0 120240360480600720840960 1080 1200 1320 1440Time (min)0100200300400500600C-peptide (pmol/L)DetemirGlargine NPH吸入胰岛素原理：肺组织有100 m2 的吸收面积结合胰岛素结合位点1刺激TM区域的b亚单位2刺激胰岛素受体的酪氨酸激酶3抑制IRTK, i.e. PT激酶4使用使用方便方便给药给药

24、剂量可精确到剂量可精确到1 1个单位个单位剂量剂量精确给药精确给药避免针头注射避免针头注射持续皮下胰岛素输注系统持续皮下胰岛素输注系统( (CSII)CSII)“My pump has helped me a lot. Part of playing better has been feeling better.”Scott Verplank, PGA Winner1414年后我又获得了冠军！年后我又获得了冠军！ 餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相对的相对的b 细胞细胞功能功能126 mg/dL患糖尿病的年数患糖尿病的年数Adapted from Interna

25、tional Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.9876正常范围ADA控制目标ADA 建议行动目标00369随机化后的年限1218常规治疗强化治疗强化治疗7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%Median HbA1c (%)A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素 传统疗法(n=676) 胰岛素(n=689) 磺酰脲(n=922)Diabetes 1995, 44: 1249ABCD0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年 Pos

26、t meal glucoseObese subjects Fasting glucoseDyslipidemia FPG - Post meal glucose2 2型糖尿病中进行型糖尿病中进行 胰岛素治疗的障碍胰岛素治疗的障碍578053874067020406080100GarveyAndrewsScarlett基线数值胰岛素治疗后葡葡 萄萄 糖糖 处处 置置 率率% of Matched Control Values所有研究对象所有研究对象(N = 620)风险降低风险降低 (28%) P = .011传统治疗传统治疗0.3.2.4.7.1.5.601随访年限随访年限2345低心血管风险

27、研究对象低心血管风险研究对象(N = 272)风险降低风险降低 (51%) P = .0004静脉滴注胰岛素静脉滴注胰岛素2天，此后每天天，此后每天4次皮下注射胰岛素次皮下注射胰岛素0.3.2.4.7.1.5.601随访年限随访年限2345注注: 这些都是示意图这些都是示意图.胰岛素吸收与效果胰岛素吸收与效果: MDI 与与 CSIIUltralente和和NPH 胰岛素的吸收最多有胰岛素的吸收最多有52%的的变化变化, 而而 Lantus每天注射时最多有每天注射时最多有32%的变的变化化, 这就为多达这就为多达80 % 的日常血糖变异率提供了的日常血糖变异率提供了解释解释. 2, 31. L

28、auritzen T, Pramming S, Deckert T, Binder C. Pharmacokinetics of Continuous Subcutaneous Insulin Infusion. Diabetologia 1983; 24: 326-9.2. Scholtz HE, et al. An assessment of the variability in the pharmacodynamics (glucose lowering effect) of HOE901 (glargine-Lantus) compared to NPH and ultralente

29、human insulins using the euglycaemic clamp technique. Abstract 0882. Poster Event D: 1999, Brussels, Belgium.Note: Schematic representation only.泵比注射可以提供更好的控制泵比注射可以提供更好的控制, 原因在于原因在于: 速效胰岛素输注的吸收变化小于速效胰岛素输注的吸收变化小于3 %. 1 可程控能力允许特别确定输注可程控能力允许特别确定输注, 满足各基础胰满足各基础胰 岛素的要求及可变大剂量的需要岛素的要求及可变大剂量的需要. 1. Lauritze

30、n T, Pramming S, Deckert T, Binder C. Pharmacokinetics of Continuous Subcutaneous Insulin Infustion. Diabetologia 1983; 24: 326-9. 01.02.03.04.05.06.012am4am8am12pm4pm8pm12am大剂量胰岛素输注大剂量胰岛素输注基础胰岛素输注基础胰岛素输注对基础率进行程控,帮助防止延迟现象双波大剂量峰运动过程中的临时基础率,帮助防止低血糖t进餐大剂量基础率降低,帮助防止低血糖胰岛素单位数胰岛素单位数第第1天天: 预期峰值预期峰值1第第2天天:

31、未成熟峰举例未成熟峰举例 20胰岛素作用胰岛素作用 (峰值峰值)作用的小时数作用的小时数6121824第第3天天: 延迟峰举例延迟峰举例,胰岛素累积的结果胰岛素累积的结果 2已被证实胰岛素泵治疗的优势已被证实胰岛素泵治疗的优势 （四）（四）已被证实胰岛素泵治疗的优势已被证实胰岛素泵治疗的优势 （五）（五）年龄（岁）44.010.0病程（年）0.160.07体重指数25.32.76腰围（厘米）88.09.32治疗前空腹血糖mmol/L15.03.9治疗前餐后2小时血糖mmol/L21.75.3治疗后空腹血糖mmol/L6.61.0治疗后餐后2小时血糖（早）mmol/L8.72.5治疗后餐后2小时

32、血糖（午）mmol/L9.52.2治疗后餐后2小时血糖（晚）mmol/L9.42.7治疗后0Am血糖mmol/L6.31.4治疗后3Am血糖mmol/L6.11.3血糖达满意的天数(day)5.52.3基础量(u/day)13.84.1每公斤体重的基础量(u/kg,day)0.200.06早餐前大剂量(u)7.72.5每公斤体重的早餐前大剂量(u/kg)0.110.03午餐前大剂量(u)9.03.4每公斤体重的午餐前大剂量(u/kg)0.130.05晚餐前大剂量(u)8.83.8每公斤体重的晚餐前大剂量(u/kg)0.130.06 CSII在在2型糖尿病治疗中的应用型糖尿病治疗中的应用-北大人

33、民医院经验北大人民医院经验胰岛素泵在胰岛素泵在2 2型糖尿病中应用指征型糖尿病中应用指征病例选择病例选择一天胰岛素总量一天胰岛素总量0 05 510101515202025256AM6AM9AM9AM11AM11AM1PM1PM4PM4PM7PM7PM9PM9PM用泵前用泵后CSII-PATIENTCSII-PATIENT使用第六天05101520256AM6AM9AM9AM11AM11AM1PM1PM4PM4PM7PM7PMBASIC 24.9 BULOS 9-8-8使用前使用前使用后使用后3 3A M - 6A M 1. 2u/ h A M - 6A M 1. 2u/ h 9A M - 9

34、P M 0. 9u/ h 9PM - 3A M 9A M - 9P M 0. 9u/ h 9PM - 3A M0. 7u/ h B O LU S ; 5u- 4u- 4u.0. 7u/ h B O LU S ; 5u- 4u- 4u.3A M - 6A M 1. 4u/ h 6A M - 3P M 1. 5u/ h 3P M - 9P M3A M - 6A M 1. 4u/ h 6A M - 3P M 1. 5u/ h 3P M - 9P M1. 3u/ h 9P M -3A M 0. 7u/ h1. 3u/ h 9P M -3A M 0. 7u/ hB O LU S ; 6u- 5u- 5u

35、.B O LU S ; 6u- 5u- 5u.0 05 510101515202025256AM6AM9AM9AM11AM11AM2PM2PM5PM5PM9PM9PMB.GB.GPUMP BGPUMP BG0 00-20-2A M 0. 7u/h 2AM -3AM 1. 1u/ h 3A M -4A M 1.3u/hA M 0. 7u/h 2AM -3AM 1. 1u/ h 3A M -4A M 1.3u/h4A M -6A M 1. 8u/ h 6AM -12N0.2u/h 12N-3PM 0.4u/ h4A M -6A M 1. 8u/ h 6AM -12N0.2u/h 12N-3PM 0

36、.4u/ h3PM -4PM 0.6u/h3PM -4PM 0.6u/h4PM -6PM 0.7u/h 6PM -7PM 0.5u/h 7PM -8PM O . 4u/ h4PM -6PM 0.7u/h 6PM -7PM 0.5u/h 7PM -8PM O . 4u/ h8PM -10PM 0. 6u/h 10PM -24PM O .7u/h8PM -10PM 0. 6u/h 10PM -24PM O .7u/hTO TA L;15.2u/ 24hTO TA L;15.2u/ 24h B O LU S;2u-2u-2u B O LU S;2u-2u-2u0 05 510101515202025

37、256AM6AM9AM9AM11AM11AM2PM2PM5PM5PM8PM8PM10PM10PMB GB GPUMP BGPUMP BG折线图 3折线图 3哪些哪些2 2型糖尿病患者可以采用型糖尿病患者可以采用CSIICSIIp=0.026p=0.040n=11HbA1c (%)Davidson et al., Diabetologia 1999, 42(suppl 1):A212. J.Weinstein u.a.: 36th EASD Kongress 2001, Glasgow Abstract 94, Diabetologia (2001) 44 Suppl.1, A26J.Weinstein u.a.: 36th EASD Kongress 2001, Glasgow Abstract 94, Diabetologia (2001) 44 Suppl.1, A26Glucose (mg/dl)300100MDI We