糖尿病肾病的胰岛素选择

1、目录目录 糖尿病肾病糖尿病肾病(DKD)(DKD)的的现状现状 糖尿病肾病的胰岛素治疗糖尿病肾病的胰岛素治疗选择选择 基础策略的核心价值基础策略的核心价值 甘甘精精胰岛素在糖尿病肾病的研究胰岛素在糖尿病肾病的研究证据证据3q 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN) 1936年，Kimmelestiel和Wilson首先报道糖尿病病情进展 可累及肾脏导致肾损害q 糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)廖二元等.内分泌学,2010,1448；AJKD.2007，49(2).S1-S3 v2007年美国肾脏病基金会(NKF)在其K/DOQI

2、指南中首次提出以糖尿病肾脏疾病( Diabetic Kidney Disease, DKD）取代既往使用的糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN),并应用至今vDKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实，则称为糖尿病肾小球病变vK/DOQI指南是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南AJKD.2007，49(2).S1-S34v全球全球有有3.823.82亿亿糖尿病患者，糖尿病患者，20352035年年患者患者总数将达到总数将达到5.925.92亿亿v糖尿病糖尿病患者中肾脏病的患者中肾脏病的发病率为发病率为20%-40%20%-40%vDKDDKD

3、已经已经成为西方国家人群中终成为西方国家人群中终末期肾病末期肾病（end-stage renal end-stage renal diseasedisease, ESRD, ESRD）的主要的主要病因病因vADVANCE ADVANCE 研究显示中国研究显示中国DKDDKD的患病率远高于的患病率远高于美国人美国人v我国我国大约大约有有0.980.98亿糖尿病亿糖尿病患者，其中患者，其中1/31/3患有糖尿病肾病患有糖尿病肾病5廖二元等.内分泌学,2010,1448;IDF DIABETES ATLAS sixth edition;2013版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿；Kidney Int

4、，2005,67（5）：1684-1691Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617 CKD39.7%3期期 4/5期期 数据来自1999-2004年进行的第4次美国国家健康与营养调查 研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462 01020304050无无CKDCKD 心血管事件（%）15.527.12239.5Whaley-Connell A, et al. Cardiorenal Med. 2011;1(1):45-52 目录目录 糖尿病肾病糖尿病肾病(DKD)(DKD)的的现状现状 糖尿病肾病的胰岛素治疗糖尿病肾病的胰岛素治疗选择选择

5、 基础策略的核心价值基础策略的核心价值 甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据9饮食治疗、运动、生活方式改变、控制血糖、血压、血脂血液透析腹膜透析肾移植/胰-肾联合移植综合治疗特殊治疗综合性治疗廖二元等.内分泌学,2010,1457v 建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有DKD的糖尿病微血管并发症v 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%2012年NKF-KDOQI指南建议血糖控制目标10Update of the KDOQI，2012HbA1C（%）MBG(mg/dl)FBG（mg/dl）强化组7.2155126常规组9

6、.1230164强化组与常规组相比病变进展危险度微量白蛋白尿（40mg/日） 60%临床蛋白尿（300mg/日） 54%结论：强化降糖治疗能有效地延缓糖尿病微血管并发症的发生和进展N End J Med,1993,329(14):977-861112UKPDS :HbA1c每降低 1% 可以降低相关并发症风险严格控制血糖是DKD治疗的最基本措施UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-1213v 肾功能不全的患者可以优先选择从排泄较少的降糖药v 严重肾功能不全的患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生控制血糖的药物选择 2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意

7、见稿，P391.低血糖风险增加，胰岛素清除率降低有关2.胰岛素敏感性降低赖脯胰岛素赖脯胰岛素严重严重DKDDKD患者中，仍能保持其特有的药代动力学患者中，仍能保持其特有的药代动力学特性，且随着剂量增加，其作用时间轻度延长。特性，且随着剂量增加，其作用时间轻度延长。甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素长效作用通过皮下缓释技术实现的，甘精胰岛素长效作用通过皮下缓释技术实现的，而非本身代谢时间延长，可以用于糖尿病腹透患而非本身代谢时间延长，可以用于糖尿病腹透患者。者。甘精胰岛素在循环浓度中相对稳定无明显峰值，甘精胰岛素在循环浓度中相对稳定无明显峰值，可以降低低血糖发生率，较中效胰岛素更时候于可以降低低血糖

8、发生率，较中效胰岛素更时候于ESRDESRD患者。患者。地特胰岛素地特胰岛素主要通过与白蛋白结合，解离后缓慢释放到靶器主要通过与白蛋白结合，解离后缓慢释放到靶器官，不宜用于肾病综合症的患者。官，不宜用于肾病综合症的患者。预混胰岛素预混胰岛素个体间吸收变异性很大，对胰岛素代谢可控性小，个体间吸收变异性很大，对胰岛素代谢可控性小，用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推荐使用。用于糖尿病腹透患者效果不佳，不推荐使用。2010年中国指南： 对于DKD1-II期糖尿病患者，降糖药选择无限制，诊断时存在体重严重下降，伴严重高糖症状的可以起始胰岛素治疗，具体用量未做特别强调和要求。美国医师协会： 人胰岛素或者类似

9、物均可用于DKDIII-IV期糖尿病患者，但是需要注意剂量调整。建议GFR下降到10-50ml/min,胰岛素剂量降低25%，GFR小于10ml/min,胰岛素用量需要降低50%。胰岛素治疗的疗效与患者糖尿病的病程，肾功能分期，年龄，血压，血脂密切相关。严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选择基础餐食的给药方案，餐食胰岛素以速效胰岛素为优。严密监测血糖，根据GFR水平调整胰岛素用量，以减少低血糖的发生。小结小结目录目录 糖尿病肾病糖尿病肾病(DKD)(DKD)的现状和监测指标的现状和监测指标 糖尿病肾病的胰岛素治疗糖尿病肾病的胰岛素治疗选择选择 甘精甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据胰岛素在糖

10、尿病肾病的研究证据成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识推荐的2型糖尿病患者胰岛素临床使用路径中基础胰岛素贯穿胰岛素治疗全程中华医学会内分泌学分会. 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识. 2013, 29(1):1-52种或以上口服降糖药失效的T2DM患者新诊断HbA1c9%或合并严重并发症的T2DM患者基础胰岛素每日1次基础-追加（1+1）治疗HbA1c不达标HbA1c不达标胰岛素强化治疗（基础-餐时胰岛素治疗或持续皮下胰岛素输注）预混胰岛素每日1次预混胰岛素每日2次或或甘精胰岛素更符合生理分泌模式 作用时间长达24h，且无明显峰值，能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，降低空腹和餐

11、前低血糖的发生风险陆菊明,等. 关于优化胰岛素治疗的选择. 中国糖尿病杂志 2010,18(11):801-802Lavernia F, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S85-92长效长效 (地特胰岛素地特胰岛素)速效速效 (赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、 谷赖胰岛素谷赖胰岛素)Hours长效长效 (甘精胰岛素甘精胰岛素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效短效 (常规胰岛素常规胰岛素)注射后时间注射后时间(小时）小时）胰岛素水平胰岛素水平中效中效 (中性鱼精蛋白锌胰岛素中性鱼精蛋

12、白锌胰岛素)使用基础胰岛素降低基础高血糖的同时，餐后血糖也随之下降，即“水落船低”Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治疗后进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0 治疗前时间（h）血糖水平（mmol/L）基础高血糖基础高血糖使用基础胰岛素使用基础胰岛素正常基础血糖基础血糖Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451口服药治疗不佳的2型糖尿病患者使用基础胰岛素治疗后，随FPG下降，整体血

13、糖控制随之改善早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后2204血糖水平（mmol/L）治疗前治疗第25-36周甘精胰岛素NPH整体血糖改善情况与治疗前相比，随FPG的降低，2组治疗第25-36周整体血糖均随之下降110例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH）联合二甲双胍进行治疗，研究为期36周甘精胰岛素治疗后的FPG明显下降，且PPG也随之改善，从而促进HbA1c达标Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451HbA1c（%）时间（周）HbA1c改善情况FPG及PPG改善情况基线治疗第25-36周FPG

14、 早餐后 午餐后 晚餐后血糖（mmol/L）PPGFPG基础胰岛素联合餐时口服降糖药，有助于进一步降低患者的餐后血糖 对仅使用甘精胰岛素治疗，并经充分的剂量调整后，PPG10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比较2组控制PPG的效果Kim MK, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(3):322-328甘精胰岛素联合餐时口服降糖药（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者的PPG基础胰岛素治疗后的患者FPG达标但HbA1C仍不达标时，之后的治疗中更需要关注PPG基础胰岛素联合餐时胰岛素，有助于进一步降低患者的餐后血糖Owens

15、 DR, et al. Diabetes Obes Metab 2011, 13(11):1020-10272.85.611.116.78.313.9血糖（mmol/L）早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前P=0.0046P=0.0021P=0.0008P=0.0279治疗前治疗后治疗前后7点血糖谱变化49例基础胰岛素血糖控制不佳（HbA1c7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-288起始基础胰岛素治疗1+OAD1+

16、1基础胰岛素+1针餐时胰岛素1+21+3基础胰岛素+3针餐时胰岛素生活方式干预，联合二甲双胍或其它口服降糖药治疗口服降糖药基础起始1+ OAD1+11+21+3当生活方式干预联合二甲双胍或其它口服降糖药治疗，血糖控当生活方式干预联合二甲双胍或其它口服降糖药治疗，血糖控制不佳的患者，即可制不佳的患者，即可起始基础胰岛素治疗起始基础胰岛素治疗继续生活方式干预监测空腹血糖2-3个月后，FPG达标，HbA1c未达标（7%）追加追加1 1针餐时胰岛素（针餐时胰岛素（1+11+1）记录3天的主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大的一餐，并计算该餐3天的平均餐后血糖值在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似

17、物）若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖若HbA1c未达标（7%）Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 276-2881+ OAD1+11+3追加追加3 3针餐时胰岛素（针餐时胰岛素（1+31+3）根据其他餐的餐后血糖漂移情况追加第2/3针持续监测空腹血糖，必要时调整基础胰岛素剂量若基础+餐时胰岛素方案治疗效果不佳，应检查：（1）生活方式，如饮食和运动；（2）血糖监测的精确性和依从性；（3）胰岛素和口服降糖药的依从性；（4）胰岛素剂量、注射时间及注射部位Owens D R. Diabetic Medicine, 2013, 30(3): 27

18、6-288追加追加1 1针餐时胰岛素（针餐时胰岛素（1+11+1）记录3天的主餐餐后2小时血糖值，找出餐后血糖漂移最大的一餐，并计算该餐3天的平均餐后血糖值在此餐追加餐时胰岛素（速效胰岛素类似物）若在晚餐前注射餐时胰岛素，则需测睡前血糖若HbA1c未达标（7%）血糖控制效果更好安全性更佳贯穿胰岛素治疗全程 FPG、PPG、HbA1c改善效果好 低血糖发生率更低 体重增加更少AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c 7%， 空腹/餐前血糖8%时，起始剂量可以考虑0.20.3U/(kgd)当患者的BMI较高时，可选

19、择更高的起始剂量，如0.250.35U/kg0.2-0.30.2-0.30.25-0.350.25-0.35方案方案1 1（111方案：每1天增加1IU） 如果FPG大于目标值，则每1天增加甘精胰岛素1 IU 方案方案2 2（321方案：每3天调整2IU） 如果FPG大于目标值，则每3天增加甘精胰岛素2 IU 方案方案3 3（2-4-6-8） 如果FPG不达标，则根据2天的FPG平均值，每周增加甘精胰岛素28 IUDailey G, Aurand L, Stewart J, Ameer B, Zhou R.J Diabetes. 2013 Aug 12. doi: 10.1111/1753-0

20、407.12080剂量调整方案剂量调整方案Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288每每3 3天天调整基础调整基础胰胰岛素岛素2 2 IUIU，直至，直至FPG6.1mmol/LFPG6.1mmol/L3-2-13-2-1方案方案重复以上步骤直至FPG达标（FPG6.1mmol/L）如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2 IU每3天调整一次基础胰岛素3 32 21 1血糖治疗原则 不发生低血糖的情况下，FPG 100 mg/dl 或 HbA1c7%Matthew C Riddle, et al. Diabetes Care,2003,26:308030

21、8610U 起始，每周调整甘精胰岛素的剂量，直至FPG5.6mmol/L(100mg/dL)下列情况除外：1)前一周内任何时间测得血糖4.0 mmol/L(72mg/dl)，则不再增加胰岛素剂量；2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖3.1 mmol/L(56mg/dl) ，应减少胰岛素的日剂量2-4 IU睡前基础胰岛素起始剂量为睡前基础胰岛素起始剂量为10IU10IU每天，每周调整剂量每天，每周调整剂量FPG（患者报告的）胰岛素剂量增加（IU/天）180mg/dl(10mmol/l)8140-180mg/dl(7.8-10.0mmol/l)6120-140mg/dl(6.7-7.8mmol

22、/l)4100-120mg/dl(5.6-6.7mmol/l)21.甘精胰岛素平稳无峰，减少空腹和餐前低血糖发生风险，是更符合生理分泌模式的基础胰岛素选择2.“水落船低，水涨船高”，控制基础高血糖从而降低餐后高血糖，并降低HbA1c水平，改善整体血糖状况3.基础胰岛素治疗路径贯穿糖尿病治疗全程，国内外指南推荐作为胰岛素起始治疗首选4.针对非老年，无严重心血管并发症，无频发低血糖的患者，可采用更严格的血糖控制目标血糖目标为：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖 6.1mmol/L，并且无低血糖发生5. 不同的剂量调整方案使患者血糖能够更好达标，3-2-1剂量优化方案，简单易行、兼顾疗效与安全性，更适

23、合门诊患者进行自我调整，2、4、6、8方案适用于住院患者剂量的积极调整小结小结目录目录 糖尿病肾病糖尿病肾病(DKD)(DKD)的现状和监测指标的现状和监测指标 糖尿病肾病的胰岛素治疗糖尿病肾病的胰岛素治疗选择选择 基础策略的核心价值基础策略的核心价值 甘精甘精胰岛素在糖尿病肾病的研究证据胰岛素在糖尿病肾病的研究证据转为甘精胰岛素治疗前后终末期肾病患者血糖控制的比较转为甘精胰岛素治疗前后终末期肾病患者血糖控制的比较研究目的研究目的：观察糖尿病合并终末期肾病患者由NPH转为甘精胰岛素的血糖 控制变化研究患者研究患者：1型或2型糖尿病合并4期或5期患者肾病（GFR25ml/min/m2），登记了250 例，数据完整进入结果统计的12例研究方法研究方法：由NPH转为甘精胰岛素治疗3-4个月主要观察指标主要观察指标：转换前后日胰岛素剂量、基础胰岛素日剂量、HbA1c水平和体重的变化结果结果：由NP