第17章镇痛药

1、概述 疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 疼痛疼痛是机体的一种保护性机制，但是机体的一种保护性机制，但是剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张是剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，不安等情绪反应，还可引起机体生理功还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。能紊乱，甚至诱发休克。痛觉生理痛觉生理 伤害性刺激引起组织释放一些致伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质痛物质( (如如K K+ +、H H+ +5-HT5-HT、组胺、缓激组

2、胺、缓激肽、前列腺素等），这些物质作用于肽、前列腺素等），这些物质作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。痛。 疼痛有两种疼痛有两种：即快痛：即快痛( (锐痛锐痛) )及慢及慢痛痛( (钝痛钝痛) )。 镇痛药（镇痛药（Analgesics)Analgesics)是一类是一类在在不影响意识和其它感觉的情况不影响意识和其它感觉的情况下，下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）的药物。不安等）的药物。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途的强度和

3、临床用途可以可以分为两大分为两大类。类。 一、麻醉性镇痛药一、麻醉性镇痛药 主要作用于中枢神主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛。但能成瘾，属本章叙述范围。痛。但能成瘾，属本章叙述范围。 二、解热镇痛药二、解热镇痛药 作用部位在外周，缓作用部位在外周，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等）牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用。，同时具有解热、抗炎作用。 第一节第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药一、来源及构效关系一、来源及构效关系阿片（阿片（opium)opium)是罂粟未成熟蒴果浆汁是罂粟未成

4、熟蒴果浆汁的干燥物，含有的干燥物，含有2020多种生物碱，其中多种生物碱，其中包括包括吗啡、可待因和罂粟碱。吗啡、可待因和罂粟碱。1806年，提纯吗啡二 阿片肽2.2.有关研究现状有关研究现状: : 现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质结合而发挥镇痛作用的肽类物质, , 统称为内统称为内源性阿片肽源性阿片肽. .甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽( (Met-enkephalin)Met-enkephalin)亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalinLeu-enkephalin）-内啡肽内啡肽( (-endorph

5、in)-endorphin)强啡肽强啡肽A A、B B（Dynorphin ADynorphin A、B B）内吗啡肽内吗啡肽 I I、IIII（Endomorphin IEndomorphin I、II)II)阿片肽在阿片肽在CNSCNS和外周均有分布和外周均有分布在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致三三 阿片受体阿片受体 （1 1）分布）分布 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。这些结构与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪

6、、精与情绪、精 神活动有关。神活动有关。 中脑盖前核中脑盖前核与缩瞳有关。与缩瞳有关。 延脑的孤束核延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。张力降低有关。 脑干极后区脑干极后区与恶心呕吐有关。与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。也有阿片受体存在。（2 2） 分型分型-受体受体: :产生镇痛作用和某些不良产生镇痛作用和某些不良反应反应( (如呼吸抑制如呼吸抑制, ,依赖性依赖性). ). 大多大多数阿片类镇痛药作用于数阿片类镇痛药作用于-受体。受体。 受体受体: :作用与作用与-受体相似受体相似 , ,主主要为外周作用不同

7、。要为外周作用不同。 受体在脊髓水平发挥镇痛作用受体在脊髓水平发挥镇痛作用, ,可产生镇静或不适可产生镇静或不适. .四四 耐受性和依赖性耐受性和依赖性耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性。身体依赖性：身体依赖性： 长期使用依赖性药物将使机体长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，功能状态，若突然断药，生理功能若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状就会

8、发生紊乱，出现戒断症状。精神依赖性精神依赖性 药物与机体的相互作用所造成药物与机体的相互作用所造成的一种的一种精神状态精神状态，它表现出一种，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，和其它反应，为的是要去感受它为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。断药所引起的不舒适。药理作用药理作用1. 1. CNSCNS系统系统 镇痛镇静镇痛镇静： 机制：选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、机制：选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强，产生强大的镇痛作用。大

9、的镇痛作用。 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应， 并可伴有欣快感。并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效（对钝痛的作用对多种疼痛有效（对钝痛的作用 锐痛）。锐痛）。 镇咳：镇咳：直接抑制咳嗽中枢直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽，使咳嗽反射减轻或消失。反射减轻或消失。 抑制呼吸：抑制呼吸：治疗量吗啡可治疗量吗啡可降低呼吸降低呼吸中枢对血液中枢对血液COCO2 2的敏感性的敏感性，抑制脑桥呼吸抑制脑桥呼吸调整中枢调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增

10、强。低；剂量增大，抑制作用增强。 抑制呼吸是吗啡急性中毒致死的主要原抑制呼吸是吗啡急性中毒致死的主要原因。因。缩瞳缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。征。(5)(5)其它其它: : 兴奋延脑化学感受区（兴奋延脑化学感受区（ CTZCTZ ）恶心、呕恶心、呕吐吐。 抑制下丘脑释放抑制下丘脑释放: : 促性腺释放激素促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子(3)(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘。和加重哮喘。(4)(4)提高膀胱括约肌的张力，导致

11、排尿提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。困难，尿潴留。(5)(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。的收缩作用，延长产程，产妇禁用。3. 3. 心血管系统心血管系统 扩张血管、降低外周阻力扩张血管、降低外周阻力，有时引起体，有时引起体位性低血压。位性低血压。这与吗啡抑制血管运动中枢、这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。促组胺释放有关。(2)(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要，主要由于呼吸抑制，由于呼吸抑制，COCO2 2潴留使脑血管扩张的结潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用

12、。果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。体内过程体内过程 分布分布：脂溶性较低，：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏仅有少量通过血脑屏障障，但足以发挥中枢性药理作用。，但足以发挥中枢性药理作用。 代谢代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。葡萄糖苷酸具有药理活性。 吸收：吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。明显，常注射给药（皮下或椎管）。 排泄：排泄：主要以主要以吗啡吗啡-6-6-葡萄糖苷酸的形式经葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，肾排泄，少量少量经乳汁排泄经乳汁排泄。【临床应用】临床应用

13、】1 . 1 . 镇痛镇痛: : 对多种疼痛均有效对多种疼痛均有效， 可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛；等引起的剧痛； 对胆内脏平滑肌痉挛引起的绞痛加用对胆内脏平滑肌痉挛引起的绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解，解痉药如阿托品可有效缓解， 能有效缓解心机梗死引起的剧痛能有效缓解心机梗死引起的剧痛 因易成瘾，除癌症剧痛外因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用，一般仅用于其它镇痛药无效时的于其它镇痛药无效时的短期应用短期应用。 2.2.心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘辅助治疗: : 心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸

14、困难。肿并导致呼吸困难。 治疗原则：除强心、利尿、给氧外，治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注静注吗啡可产生良好效果吗啡可产生良好效果。依据依据: : 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻 心脏负担。心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳 的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.3.止泻止泻 阿片酊阿片酊- - 单纯性腹泻。单纯性腹泻。 【不良反应】【不良反应】1.1. 治疗量治疗量: : 产生恶心、呕吐、便秘、呼吸产生恶心、呕吐、便秘、呼

15、吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。性低血压等。2.2. 久用易产生久用易产生耐受性和依赖性耐受性和依赖性。3. 3. 过量过量引起急性中毒引起急性中毒: : 表现昏迷、瞳孔缩表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮人工呼吸、给氧、给纳洛酮- -阿片阿片受体拮抗药。受体拮抗药。第二节 人工合成镇痛药药理作用药理作用1.1.镇痛镇痛（镇痛强度为吗啡的（镇痛强度为吗啡的1 17 71 11010）2.2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管

16、作用与吗啡镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当。相当。3.3. 提高平滑肌和括约肌张力，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。较少引起便秘和尿潴留。度冷丁度冷丁( (dolantindolantin【临床应用】临床应用】镇痛镇痛剧痛（创伤、术后等）剧痛（创伤、术后等） 晚期癌症的镇痛晚期癌症的镇痛绞痛（与解痉药合用）绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前不用）分娩痛（产前不用）心源性哮喘和肺水肿心源性哮喘和肺水肿。麻醉前给药。麻醉前给药。镇静、诱导麻醉镇静、诱导麻醉人工冬眠人工冬眠。（与氯丙嗪、异丙嗪合用）。（与氯丙嗪、异丙嗪合用）【体内过程】 口服易吸

17、收，皮下和肌内注射吸收更迅速。【药理作用】与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。【体内过程】 口服，皮下和肌内注射吸收均良好美沙酮美沙酮（methadone） 强效镇痛药（吗啡的强效镇痛药（吗啡的8080100100倍）倍），一般不单用于镇痛，一般不单用于镇痛，主要主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 芬太尼芬太尼（fentanyl ） 为我国生产的强镇痛药，其镇痛作用是吗啡的5001000倍。本品激动 受体，对 、 受体作用弱。临床用

18、于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛， 也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉。二氢埃托啡（dihydroetorphine） ：激动；激动；：弱阻断弱阻断 镇痛效力、呼吸抑制作用镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的为吗啡的3.53.57 7倍倍 增加血管阻力，增加心脏作功增加血管阻力，增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛内脏绞痛 受体弱激动剂，受体弱激动剂，NANA、5-HT5-HT再摄取抑制剂再摄取抑制剂 镇痛类似喷他佐辛镇痛类似喷他佐辛 镇咳为可待因的一半镇咳为可待因的一半 呼吸

19、抑制较弱呼吸抑制较弱 无明显心血管、胃肠道作用无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛适用于中、重度疼痛为延胡索乙素的左旋体为延胡索乙素的左旋体。 有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。用。 镇痛作用较哌替啶弱镇痛作用较哌替啶弱 对慢性持续性钝痛效果较好对慢性持续性钝痛效果较好 对创伤性和癌性疼痛效果较差对创伤性和癌性疼痛效果较差 用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。脑震荡后头痛。罗通定（罗通定（Rotundine)Rotundine)第三节 其他镇痛药第四节 阿片受体阻断药对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：对各型阿片受体都有

20、竞争性阻断作用： 临床应用：临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制抑制用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断：可诱发戒用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断：可诱发戒断症状断症状酒精中毒、休克、脊髓损伤等也有一定的疗酒精中毒、休克、脊髓损伤等也有一定的疗效效研究疼痛与镇痛的工具药。研究疼痛与镇痛的工具药。同类药：纳曲酮同类药：纳曲酮纳洛酮（纳洛酮（NaloxoneNaloxone）The end(3)(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘。和加重哮喘。(4)(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。困难，尿潴留。(5)(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫降低子宫