指南循证证据实践谈基础胰岛素的临床应用

1、指南指南循证证据实践循证证据实践谈基础胰岛素的临床应用谈基础胰岛素的临床应用四川省人民医院四川省人民医院 四川省医学科学院四川省医学科学院 陈陈 树树 高血糖和心血管风险高血糖和心血管风险 越来越多的2型糖尿病患者出现心血管并发症 占到80% UKPDS 表明高血糖和心血管疾病之间存在流行病学上的关联2 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota肥胖肥胖 糖尿病诊断糖尿病诊断 未控制的高血糖未控制的高血糖 02.85.68.311.113.9-10-505101

2、5202530糖尿病病史（年）糖尿病病史（年）血糖血糖(mmol/L)相对功能相对功能(%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平2.85.68.311.113.916.719.4空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖2 2型糖尿病病理改变的特点型糖尿病病理改变的特点 胰岛素抵抗 血管内皮功能障碍 血管狭窄 缺血性病变 胰岛细胞功能衰竭 胰岛素介导的供能障碍 细胞凋亡 病变持续发展 细胞修复和功能恢复差而慢动脉粥样硬化的成因动脉粥样硬化的成因 实验室发现：380余种 2005年 欧洲心脏年会 遗传、增龄、高血压、糖尿病、血脂紊乱、 胰岛素抵抗（肥胖）、吸烟、久坐不运动生活方式、 少吃蔬菜而不喝红酒

3、（法国）目前人类对动脉粥样硬化的预防和治疗的药物不到理想的水平第第1 1步步一经诊断一经诊断生活方式干预生活方式干预 + + 二甲双胍二甲双胍第第 2 2步步 生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类a a第第3 3步步 生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素首选首选: : 充分验证的核心治疗充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍 + + 吡格列酮吡格列酮 - -无低血糖无低血糖 - -水

4、肿水肿/CHF/CHF- -骨丢失骨丢失生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡格列酮吡格列酮+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍 + + GLP-1 GLP-1激动剂激动剂b b- -无低血糖无低血糖 - -体重减轻体重减轻 - -恶心恶心/ /呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素ADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标使用口服降糖药使用口服降糖药3 3个月，个月，A1CA1C仍仍7 7%时，首选加用基础胰岛素；时，首选加用基础胰岛素；Nathan DM,

5、et al. Diabetes Care 2009;32 193-203. 生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标（如血糖控制不达标（HbA1c7%），则进入下一步治疗），则进入下一步治疗主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径一线药物治疗一线药物治疗二线药物治疗二线药物治疗四线药物治疗四线药物治疗三线药物治疗三线药物治疗二甲双胍二甲双胍胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮药物或噻唑烷二酮药物或DPP-抑制剂抑制剂基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或a

6、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂抑制剂或或或或GLP-1受体激动剂受体激动剂基础胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素餐时胰岛素或或每日每日3次预混胰岛素类似物次预混胰岛素类似物基础胰岛素基础胰岛素或或预混胰岛素预混胰岛素2010中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南：始终将基础胰岛素作为口服药控制不佳的首选始终将基础胰岛素作为口服药控制不佳的首选4:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00BreakfastBreakfastLunchLunchDinnerDinnerPlas

7、ma Insulin U/ml) Plasma Insulin U/ml) 8:008:0012:0012:008:008:00TimeTime基础胰岛素基础胰岛素控制空腹血糖控制空腹血糖餐时胰岛素餐时胰岛素控制餐后血糖控制餐后血糖胰岛素治疗原则：早用胰岛素治疗原则：早用+ +模拟生理模拟生理胰岛素分类胰岛素分类第一代第一代动物胰岛素动物胰岛素第二代第二代基因重组人胰岛素基因重组人胰岛素第三代第三代基因重组胰岛素类似物基因重组胰岛素类似物餐时胰岛素餐时胰岛素短效胰岛素短效胰岛素R R （诺和灵诺和灵R、优泌林、优泌林R、甘舒霖、甘舒霖R ）超速效类似物超速效类似物（赖脯、门冬）（赖脯、门冬）基

8、础胰岛素基础胰岛素中效胰岛素中效胰岛素N N超长效类似物超长效类似物（甘精）（甘精）预混胰岛素预混胰岛素预混人胰岛素预混人胰岛素30R30R、50R50R预混类似物预混类似物（赖脯（赖脯2525、门冬、门冬3030）按历史分按历史分按功效分按功效分胰岛素治疗对糖尿病患者作用胰岛素治疗对糖尿病患者作用矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对降低高糖对 - -细胞的毒性作用（降血糖）细胞的毒性作用（降血糖）促进代谢（细胞）合成促进代谢（细胞）合成胰岛素药物药代动力学特点胰岛

9、素药物药代动力学特点 人体每天生理性的胰岛素量24-48国际单位 胰岛细胞产生的胰岛素 3-5分钟到达肝脏80%肝细胞结合介导 葡萄糖进入肝细胞进行代谢 皮下注射胰岛素需要血液循环近40分钟 才能到达肝脏进行 基础胰岛素水平50%/日 Svedberg J, Fatty acids in the portal vein of the rat regulat hepatic insulin clearance. J clin INVEST 1991;88:2054-2058基础胰岛素优势基础胰岛素优势 简单易行 患者依从性好 对空腹血糖控制较好 低血糖相对较少(尤其是长效胰岛素类似物)20102

10、010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.在在2020名名1 1型糖尿病患者型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过中进行的随机、双盲交叉研究，通过2424小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPHNPH的的PK/PD PK/PD 甘精胰岛素作用甘精胰岛素作用24小时，平稳无峰，低血糖风险低小时，平稳无峰，低血糖风险低时间时间(h)4003

11、00200100066101418222血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL) 2糖尿病人糖尿病人 （未治疗）（未治疗）正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高”Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2糖尿病人糖尿病人 （甘精胰岛素治疗后）（甘精胰岛素治疗后）甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后

12、血糖“水落船低水落船低”基础胰岛素起始和调整方法基础胰岛素起始和调整方法 空腹血糖目标 4.4-6.0 mmol/L，60岁以上且合并心血管者控制到小于7.0 mmol/L 起始剂量为 0.2U/(kgd) 12U/日 通常每35天调整1次 根据2，4，6方案调整血糖水平*，非内分泌专业医师可根据1,2,3方案调整。2005 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes 2005 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes 20102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南* *中国糖尿病患者胰岛素使用教育管

13、理规范中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范甘精胰岛素剂量优化的甘精胰岛素剂量优化的246方案方案（0.2单位单位/公斤体重起始）公斤体重起始）根据个体情况，6060岁以下患者空腹血糖控制在4.44.46.0mmol/L6.0mmol/L；6060岁以上又合并有心血管疾病7.0 mmol/L7.0 mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.20.2单位/ /公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-53-5天调整一次基础胰岛素剂量中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范FPG 10 7.8 6.0 4.4 ( mmol/L)FPG 10 7.8 6.0 4.4 ( mmol/L)+4+20-2+6基础胰

14、岛素基础胰岛素剂量调整剂量调整IU/IU/天天5.6 mmol/LRosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520Diabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOPDiabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOP该方案源于众多循证研究该方案源于众多循证研究中国糖尿病患者胰岛素治疗情况不理想中国糖尿病患者胰岛素治疗情况不理想2011COMPASS 研究：研究： 一项国内多中心、前瞻性研究大型，纳入一项国内多中

15、心、前瞻性研究大型，纳入3000例例 T2DM患者，评估胰岛素治疗的患者，评估胰岛素治疗的现状现状 胰岛素治疗平均胰岛素治疗平均HbA1c为为8.53%2011 CDS 2011 CDS 全国学术年会全国学术年会入组条件：-A1C 7.511%，且FPG7.5mmol/L；-接受饮食和运动治疗及当前OAD治疗（SU或MET）超过最大剂量的1/2-未使用过胰岛素 Target 研究研究OADs组：加用另外一种OAD（SU或MET）n=194中国多中心，随机、开放性，平行对照研究中国多中心，随机、开放性，平行对照研究比较一种比较一种OADOAD治疗血糖不佳的治疗血糖不佳的2 2型糖尿病患者中加用甘

16、精胰岛素或型糖尿病患者中加用甘精胰岛素或增加第二种增加第二种OADOAD治疗的疗效、安全性治疗的疗效、安全性探讨早期启动基础胰岛素治疗对胰岛探讨早期启动基础胰岛素治疗对胰岛B B细胞是否有保护作用细胞是否有保护作用L组：加用甘精胰岛素 n=1931 OAD 血糖控制不佳 n=387随机-2周0 周24 周调整甘精胰岛素剂量和OADs第2种OAD剂量使FPG达到并维持在5.6mmol/L杨文英等杨文英等 中华糖尿病杂志中华糖尿病杂志20122012，4 4（2 2），），90909494基线情况基线情况L组OADs组P值性别（男/女）95/9189/1000.4402年龄（岁）54.310.95

17、3.910.50.6702糖尿病病程（年）5.944.184.924.020.0093BMI(kg/m2)25.092.8125.093.140.7143腰围（cm）87.349.44 87.018.840.7330FPG（mmol/L）10.382.74 9.872.340.07992hPG（mmol/L）16.734.3716.023.760.0969HbA1c（）9.291.10 9.061.160.0267FCP（ng/ml）2.651.452.952.050.31722hCP（ng/ml）6.153.087.163.920.0465加用甘精胰岛素组的患者病程较长，基线HbA1c较高，

18、餐后2小时C肽较低，提示该组患者的病情较重杨文英等杨文英等 中华糖尿病杂志中华糖尿病杂志20122012，4 4（2 2），），90909494甘精胰岛素组控制甘精胰岛素组控制FPG和和2hPG效果更优效果更优P0.0001P0.05杨文英等杨文英等 中华糖尿病杂志中华糖尿病杂志20122012，4 4（2 2），），90909494 亚组分析亚组分析 将L组进一步分为 剂量未充分优化组（L1组）（日剂量0.2 IU/kg，n72） 剂量充分优化组（L2组）（日剂量0.2 IU/kg，n114）杨文英等杨文英等 中华糖尿病杂志中华糖尿病杂志20122012，4 4（2 2），），9090949

19、4甘精胰岛素的剂量充分优化后降糖效果显著甘精胰岛素的剂量充分优化后降糖效果显著P 140 140 mg/dlmg/dl，HbA1c 8.0%HbA1c 8.0%11.0%11.0%）的）的2 2型糖尿病患者入组型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素使用甘精胰岛素( (睡前，剂量调整以达到睡前，剂量调整以达到空腹控制目空腹控制目标标7272100 mg/dl 100 mg/dl ）联合）联合3mg3mg格列美脲（早晨）治疗格列美脲（早晨）治疗积极调整剂量积极调整剂量日裔患者研究证实：随甘精胰岛素剂量调整，日裔患者研究证实：随甘精胰岛素剂量调整，FPG/PPG/A1C显著降低显著降低治疗期间甘精胰岛素剂量

20、与治疗期间甘精胰岛素剂量与FPG、A1C的相关性的相关性FPGFPG4.94.9mMmMPPGPPG 6.2 6.2mMmMA1CA1C 1.5% 1.5%Kawamori RKawamori R，et al, Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):97-102et al, Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):97-102终点剂量：终点剂量：0.57IU/kg/d积极调整剂量积极调整剂量中国注册研究：中国注册研究：LEAD研究剂量调整方案研究剂量调整方案(123方案方案)来得时日剂量来得时日剂量(IU)FPG

21、(mmol/L)* IU0.5IU/kg*治疗期间甘精胰岛素平均剂量与治疗期间甘精胰岛素平均剂量与FPG水平的相关性水平的相关性A1CA1C较基线较基线降低降低 1.4% 1.4%终点剂量：终点剂量：32.5 IU/d(平均终点体重：平均终点体重：65.5 kg)吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621 2009, 25(6):617-621 中国、中国、2424周、随机、开放、周、随机、开放、NPHNPH平行对照和多中心临床研究。将平行对照和多中心临床研究。将122122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控例磺脲类药物单用或

22、与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（制不佳（FBG 120 mg/dlFBG 120 mg/dl，HbA1c 7.5%HbA1c 7.5%10.5%10.5%）的）的2 2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组( (加口服药格列美脲）和加口服药格列美脲）和NPHNPH组（加组（加格列美脲）治疗，随访格列美脲）治疗，随访1111次共次共2424周周胰岛素起始剂量胰岛素起始剂量0.15IU0.15IUkgkg体重体重根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为FBG120mg/dLFBG120mg/dL如果没有达标，每如果没有达标，每3 3

23、天增加剂量天增加剂量2IU2IU积极调整剂量，改善积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳甘精胰岛素治疗控制不佳”Ligthelm RJ, et al.Endocr Pract. 2011 Jan-Feb;17(1):41-50Ligthelm RJ, et al.Endocr Pract. 2011 Jan-Feb;17(1):41-502424周、随机、开放临床研究。将周、随机、开放临床研究。将137137例基础胰岛素例基础胰岛素( (甘精胰岛素或甘精胰岛素或NPH)NPH)与口服降糖药联合应用血糖控与口服降糖药联合应用血糖控制不佳的制不佳的2 2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素二型糖尿病

24、患者随机分入甘精胰岛素二甲双胍促泌剂组和一天两次门冬胰岛素甲双胍促泌剂组和一天两次门冬胰岛素3030二二甲双胍组治疗甲双胍组治疗P=NSP=NS基线基线2424周周基线基线2424周周甘精胰岛素甘精胰岛素vsvs门冬胰岛素门冬胰岛素3030总低血糖事件总低血糖事件体重增加体重增加-48%-48%-55%-55%甘精胰岛素起始剂量：甘精胰岛素起始剂量：0.36 IU/kg/d甘精胰岛素终点剂量：甘精胰岛素终点剂量：0.63 IU/kg/d甘精胰岛素甘精胰岛素+OAD+OAD：一天一针，实现血糖持久控制：一天一针，实现血糖持久控制2.72.7年年调整剂量后，调整剂量后，甘精胰岛素可实现临床超过甘精

25、胰岛素可实现临床超过32个月的稳定血糖控制个月的稳定血糖控制Schreiber S, Haak T Diabetes, Obestity and Metab. 2007;9:31-38Schreiber S, Haak T Diabetes, Obestity and Metab. 2007;9:31-38Schreiber S, Haak T Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-7Schreiber S, Haak T Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-7一项为期一项为期

26、9 9个月的开放、非对照、多中心、观察性的德国研究，纳入个月的开放、非对照、多中心、观察性的德国研究，纳入1226612266例例OADOAD控制不佳的控制不佳的T2DMT2DM患者，在原治疗患者，在原治疗基础上加用甘精胰岛素。其中对基础上加用甘精胰岛素。其中对27212721例患者延长观察至例患者延长观察至2020个月，对个月，对19151915例患者延长观察至例患者延长观察至3232个月，了解甘精胰岛素个月，了解甘精胰岛素的长期疗效与安全性的长期疗效与安全性安全性：甘精胰岛素低血糖风险更小，达标更安全低血糖更少低血糖更少方便性方便性安全性安全性糖尿病治疗糖尿病治疗患者顺应性更好患者顺应性更

27、好血糖达标率更高血糖达标率更高疗疗 效效长秀霖（甘精胰岛素）满足不同患者治疗需求口服降糖药口服降糖药物控制不佳物控制不佳的的T2DMT2DM患者患者一长一药（长秀霖一长一药（长秀霖+ +餐时餐时OADOAD）起始简单，调整方便，一天一次，依从起始简单，调整方便，一天一次，依从性佳性佳疗效确切，安全性良好疗效确切，安全性良好预混胰岛素预混胰岛素治疗控制不治疗控制不佳的患者佳的患者 初诊初诊T2DMT2DM患患者者一长方案（长秀霖）一长方案（长秀霖）启动方便，保护启动方便，保护 细胞功能细胞功能需强化治疗需强化治疗的患者的患者27%27%30%30%32%32%31%31%31%31%32%32%

28、35%35%37%37%38%38%40%40%43%43%4 46 6% %66%66%64%64%61%61%59%59%56%56%52%52%49%49%44%44%42%42%41%41%40%40%38%38%36%36%10%10%10%10%9%9%9%9%13%13%17%17%19%19%21%21%23%23%24%24%24%24%25%25%26%26%25%25%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%1997199719981998199919992,0002,000200120012002200220032003200420042

29、0052005200620062007200720082008 2009 2009MealtimeMealtimeMixMixBasalBasal全球已进入 基础胰岛素 治疗时代Ref：IMS MAT 20103 34 4% %2 27 7% %4 49 9% % 20 201010越来越多的医生选择处方基础胰岛素，越来越多的医生选择处方基础胰岛素，而预混胰岛素的处方量在下降！而预混胰岛素的处方量在下降！各种降糖药的疗效各种降糖药的疗效Michael T.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200Data available o

30、n request from Merck, Professional Services-DAP, WP1-27, PO Box 4, West Point, PA 19486-0004. Please specify information package 20852883(2)-JAN.药物药物最大剂量最大剂量(mg)最大效果剂量最大效果剂量(mg)降低降低HbA1c幅度幅度降糖靶点降糖靶点格列本脲格列本脲10bid10qd1-2空腹空腹格列吡嗪格列吡嗪20bid10qd-bid餐后餐后格列奇特缓释片格列奇特缓释片120qd120qd空腹空腹格列美脲格列美脲8qd4qd空腹、餐后空腹、餐后瑞

31、格列奈瑞格列奈4tid4tid餐后餐后那格列奈那格列奈120tid240tid二甲双胍二甲双胍850tid1000bid1-2空腹空腹格华止格华止2000qd2000qd阿卡波糖阿卡波糖50mgtid150mg tid0.9-1.5餐后餐后罗格列酮罗格列酮4mg qd,8mg qd0.9-1.2空腹空腹吡格列酮吡格列酮15mgqd30mg qd空腹空腹GLP-1激动剂激动剂5ug Bid4mg-6mg qd10ugBid/18mg qd1-1.5餐后餐后DPP-4抑制剂抑制剂 100mg qd 200mg qd1-1.3餐后餐后胰岛素（短效）胰岛素（短效）4-48/日日50-100/日日2.5

32、-3.7餐后餐后胰岛素（长效）胰岛素（长效）4-48/日日50-100/日日2.5-3.7空腹空腹2012ADA大会报告大会报告 Orange 实验实验 甘精胰岛素初始干预转归研究甘精胰岛素初始干预转归研究 基础胰岛素在临床应用的安全性及有效性实验基础胰岛素在临床应用的安全性及有效性实验开创甘精胰岛素长期治疗疗效和安全性的新纪元第一项正式评价胰岛素对CV转归影响的研究迄今为止，在对比胰岛素和非胰岛素治疗的效果方面，这是一项最长、最广泛的研究甘精胰岛素作为全球应用经验最广泛、安全性数据最多的胰岛素类似物的安全性再次得到确认The New England Journal of Medicine研究

33、目的评估甘精胰岛素治疗与标准治疗相比对心血管疾病（CV）风险的影响研究的主要结局是非致命性心梗、非致命性卒中和心血管死亡事件。继发终点结局包括原发终点结局和因心衰需要行血管重建术和住院。研究者们同样观察了微血管结局、糖尿病事件、高血糖症、体重和癌症发病率的发生情况。The New England Journal of Medicine研究设计随机对照临床试验循证医学证据的金标准6.2年40个国家，537个中心：中国共有22家临床中心参与研究，497例患者入组。12537例合并CV高风险的糖尿病前期或早期2型糖尿病患者，平均年龄为63岁，35%女性随机分为胰岛素注射组和非胰岛素常规治疗组其中6,264名随机分组接受甘精胰岛素治疗，并达到了正常的空腹血糖水平（FPG 95mg/dL,5.3 mmol/L）The New England Journal of Medicine研究结果血糖与HbA1c无论是否配合口服制剂治疗，每天进行基础胰岛素注射的患者可以保持接近正常的血糖和糖化血红蛋白近6年，高危患者需要每日自我检测指末血糖水平来调整胰岛素的用量。胰岛素组超过一半以上的受试者能将血糖水平保持在95mg/dL（5.3mmol/L），而采取口服降糖药的患者的血糖水平为123mg/dL（6.8mm