天然药物化学-喹诺酮类抗菌药

1、第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents一、一、简介简介 从从1962年年1978年年 合成了十多万个化合物合成了十多万个化合物 十多种最常用的十多种最常用的喹诺酮喹诺酮类药物类药物 -其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美头孢菌素媲美二、喹诺酮类药物的发展二、喹诺酮类药物的发展 第一代第一代: 抗菌谱窄（抗菌谱窄（抗抗G G菌），菌），易产生耐药易产生耐药性，作用时间短，毒性大性，作用时间短，毒性大，以，以萘啶酸和吡咯米萘啶酸和吡咯米酸酸为代表（为代表（62626969年）年） 第二

2、代第二代: 广谱（广谱（抗抗G G菌、抗菌、抗G G菌和绿脓杆菌和绿脓杆菌），菌），不易产生耐药性，毒副作用小，不易产生耐药性，毒副作用小，以以吡哌吡哌酸酸为代表，用于泌尿道、肠道感染和耳鼻为代表，用于泌尿道、肠道感染和耳鼻喉感染（喉感染（70707777年）年） 第三代第三代: 广谱（广谱（抗抗G G和和G G菌、抗支原体、菌、抗支原体、衣原体等），体内分布广，耐药性低，毒衣原体等），体内分布广，耐药性低，毒副作用小，以副作用小，以诺氟沙星诺氟沙星为代表，临床应用为代表，临床应用广泛（广泛（7878年年 ）第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药 能比较平衡地作用于能比较平衡地作用于2个靶位

3、，即个靶位，即DNA促旋酶促旋酶(gyrase，拓扑异构酶，拓扑异构酶II)与拓扑异构酶与拓扑异构酶IV，与以往上，与以往上市的主要作用于市的主要作用于DNA促旋酶的喹诺酮品种相比，既促旋酶的喹诺酮品种相比，既保留了对保留了对G -菌的良好作用，又增加了以下特点菌的良好作用，又增加了以下特点: 抗抗G+ 菌活性增强，尤其抗肺炎链球菌菌活性增强，尤其抗肺炎链球菌(包括对青包括对青霉素敏感与耐药株霉素敏感与耐药株)活性明显增强。活性明显增强。 抗抗结核分支杆菌结核分支杆菌与其他分支杆菌活性增强。与其他分支杆菌活性增强。 对对厌氧菌厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。包括脆弱拟杆菌的作用增强。 抗抗支原

4、体、衣原体、军团菌、支原体、衣原体、军团菌、弓形体等非典型病弓形体等非典型病原菌的活性增强。原菌的活性增强。 在支气管黏膜、肺组织及肺巨噬细胞内药物浓度在支气管黏膜、肺组织及肺巨噬细胞内药物浓度显著高于血药浓度。显著高于血药浓度。上市药物上市药物 已上市的第四代喹诺酮类抗菌药已上市的第四代喹诺酮类抗菌药 主要有主要有4种，结构式见图种，结构式见图1。三、三、喹诺酮类药物化学结构类型喹诺酮类药物化学结构类型萘啶羧酸类萘啶羧酸类(萘啶酸，依诺沙星)吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类(吡哌酸 吡咯酸)喹啉羧酸类喹啉羧酸类 噌啉羧酸类噌啉羧酸类( 环丙沙星) ( 西诺沙星)NNOOHONNNOOHONO

5、OHOFR1ONNOOCOOH诺氟诺氟沙星沙星Norfloxacin NOOHONHNCH3F四、重点药物四、重点药物（第三代第三代）1、结构和化学名、结构和化学名 1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）NHNNOOOHF13467结构特点结构特点NHNNOOOHF哌嗪哌嗪基基氟氟原子原子二氢吡啶酮二氢吡啶酮的药的药效基本结构效基本结构2、发现、发现先导化合物先导化

6、合物 1962年发现年发现萘啶酸萘啶酸 -具有新的结构类型的抗菌药具有新的结构类型的抗菌药 用用合成合成的方法比用发酵法制备抗生素的的方法比用发酵法制备抗生素的价廉价廉3、合成、合成FNH2ClC2H5OCH=C(COOC2H5)2FNHClOOOO-C2H5OHC2H5IFNClOOOFNClOOOHNaOH, CH3COOHNHHNNHNNOOOHFFNClOOOH4、理化性质、理化性质（ 1 ）酸碱性）酸碱性（ 2 ）稳定性）稳定性（ 3 ）鉴别反应）鉴别反应NHNNOOOHF（ 1 ）酸碱性）酸碱性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶（ 2 ）稳定性）稳定性

7、在室温下相对稳定在室温下相对稳定 光照分解光照分解，可检出分解产物，可检出分解产物 脱羧脱羧(在在2mol/L盐酸中回流盐酸中回流50小时，可生成小时，可生成69脱羧物脱羧物 )（ 3 ）鉴别反应）鉴别反应 叔胺反应叔胺反应 与丙二酸，醋酐反应显红棕色与丙二酸，醋酐反应显红棕色 有机有机氟氟化物的鉴别反应化物的鉴别反应NHNNOOOHF 抑制细菌抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶的旋转酶和拓扑异构酶IVX8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区5、喹诺酮类药物的作用机制、喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DN

8、A Gysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。作用机制作用机制6、药动学性质、药动学性质 （1）吸收）吸收 口服吸收迅速口服吸收迅速 12小时，血药浓度达峰值小时，血药浓度达峰值 （2）分布）分布 在体内分布较广在体内分布较广 ,较好地进入较好地进入泌尿生殖系统泌尿生殖系统 多数药物能保持尿中浓度高于对

9、多数病原微生多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的物的最小抑制浓度最小抑制浓度（MIC）值）值NHNNOOOHF（3）代谢）代谢 代谢物是代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少 （4）排泄）排泄 Norfloxacin约约30%以原药由尿排出以原药由尿排出NHNNOOOHF7、临床应用、临床应用 治疗敏感菌治疗敏感菌所引起尿道、肠道等所引起尿道、肠道等感染感染性性疾病疾病NHNNOOOHF毒副作用毒副作用 1、与金属离子络合（、与金属离子络合（ Ca2+ 、Fe3+ 、Al3+ ） 3位羧基，位羧基

10、，4位酮基位酮基 2、光毒性（、光毒性（8位氟）位氟） 3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450） 4、其它、其它 中枢毒性（与中枢毒性（与GABA受体结合）受体结合）-7位哌嗪位哌嗪 胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性NHNNOOOHF8、结构改造物、结构改造物NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin9、 Norfloxacin的构效关系（了解）的构效关系（了解）可以引入氨基，但活性有所影响

11、6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678结构修饰（了解）结构修饰（了解） 1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性保持对革兰氏阴性菌的高度活性 5-氨基氨基-8-氟基取代氟基取代-司帕沙星司帕沙星 5-甲基甲基-8-氟基取代氟基取代-妥美沙星妥美沙星 2.改善对革兰氏阳性菌的活性改善对革兰氏阳性菌的活性 除去除去5-氟基及氟基及8-甲氧基取代外，甲氧基取代外，7位哌嗪基被更复杂位哌嗪基被更复杂的双环碱基取代的双环碱基取代-莫西沙星莫西沙星 3.增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性 8位以位以N替代替代C，7位吡咯替代哌嗪位吡咯替代哌嗪-吉米沙星吉米沙星 5.改善药物代谢动力学性质改善药物代谢动力学性质 7位取代基增大，半衰期增加位取代基增大，半衰期增加 8位氮取代，生物利用度提高位氮取代，生物利用度提高NHNNOOOHF学习要点学习要点 重点药物重点药物