甲状腺及抗甲状腺素药定

1、第36章甲状腺激素和抗甲状腺药Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs呆小症( 克汀病）粘液性水肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿提要 甲状腺激素甲状腺激素 抗甲状腺药抗甲状腺药 第一节 甲状腺激素Thyroid Hormones甲状腺激素甲状腺素 T4三碘甲状腺原氨酸 T3碘化酪氨酸衍生物甲状腺激素制剂目前甲状腺激素制剂有三种： 干燥甲状腺片 来源于猪和牛甲状腺（我国主要以猪）干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜。 L型甲状腺素片 人工合成T4片剂，效价稳定。T3 人工合成，效价稳定。甲状腺激素甲减的药物治疗比较简单，主要用

2、甲状腺激素制剂替代治疗。因为甲状腺激素制剂容易得到，价格便宜，服法方便，治疗效果好；而异体甲状腺移植成活率低，并发症多，现在没有人采用异体甲状腺移植方法来治疗甲减。目前甲状腺激素制剂有三种： 干燥甲状腺片 由动物（主要是猪和牛甲状腺为原料，我国主要以猪的甲状腺为原料）的甲状腺焙干，碾磨成粉，压制成片，以片剂灰化后，测定其中碘的含量来制定甲状腺片的生物含量，所以动物甲状腺内有生物效应的T4、T3和无生/物效应的T2、T1甚至无机碘含量，都会影响甲状腺片生物效价。干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜，存放在避光、阴冷处不易变质。剂量为40毫克/片，每天的替代剂量

3、为4060毫克/天，个别病人需要80120毫克/天。 L型甲状腺素片 为人工合成的片剂，效价稳定。片剂剂量有五种，分别为20微克、50微克、75微克、100微克和125微克/片。目前国内已能生产，但未上市场，正在新药评审中。 三碘甲状腺原氨酸 T3是人工合成的，效价稳定，只有口服制剂。片剂剂量有三种，为5微克/片、25微克/片和50微克/片，目前国内不能生产。由于T3对心血管的作用较强，临床上很少应用，偶尔用在甲亢危象治疗和T3抑制试验时。 以上3种制剂都是口服制剂，胃肠道吸收完全。干燥甲状腺片和L型甲状腺素片在血中的半寿期较长，发挥作用缓慢，一般在服药1周后发挥疗效，24周后才明显好转。T3

4、血中半寿期短，约为1天，服药6小时即见疗效，但维持时间较短，需1天2次服药，停药后数天症状又复出现，故不适宜作为永久性治疗的方法。 甲状腺激素替代治疗中的几个注意问题： 开始剂量宜小。由于甲减病人的病程一般较长，年龄偏大，甲减患者常常合并高脂血症，冠心病发病率较高，而甲减患者机体代谢率低下，耗氧量少，病人并不表现心绞痛，容易被忽略。当病人补充甲状腺激素后，机体的代谢率很快就增加，耗氧量也很快增加，而高脂血症和冠状动脉的病变不能立即改善，这样会诱发病人心绞痛发作。为了避免服药后心绞痛发作，主张从剂量小开始，开始服药时为每次1/21/4片（干燥甲状腺片为1020毫克/次，或L型甲状腺素片2550微

5、克/次）。甲减病情越重病程越长，则开始剂量越小。以后逐渐增量，每24周增量1次，每次增量1/21/4片，23个月可达到维持剂量，直至促甲状腺素和T4恢复正常。对伴有心脏病患的病人，或服药后心率明显增快的患者，在服用甲状腺激素制剂的同时可加服洋地黄或心得安。 甲状腺激素的半寿期长，服药后血浆药物浓度比较稳定，当剂量和病情稳定后，可以改为每日1次服，疗效与1天3次是相同的。甲状腺激素制剂一般需终身服用。 原发性甲减L型甲状腺素的通常剂量为每天17微克/千克体重。 根据我们对38例原发性甲减病人的临床观察，以对促甲状腺素的抑制作用评价。三种甲状腺激素制剂间的等效价为：100微克L型甲状腺素4060毫

6、克干燥甲状腺片3040微克T3。 超敏的促甲状腺激素测定可以避免替代剂量过量。我们要求促甲状腺激素维持在正常值范围内，服用甲状腺激素制剂后，促甲状腺素的平衡所需时间较长，改变L型甲状腺素片剂量后46周促甲状腺才达平衡，此时测定才为合适。过去L型甲状腺素的维持剂量为100200微克/天，超敏感促甲状腺素测定表明多数病人服用剂量太大。长期剂量过大会引起骨质稀疏，对合并心脏病的患者来讲是有害的。对长期服用药物的患者不需经常检查甲状腺激素，每半年至一年检查1次就可以了。判断补充甲状腺激素制剂是否合适，主要是根据病人的症状、体征和甲状腺激素及促甲状腺素测定综合考虑，其中以促甲状腺素测定值最为可靠、准确。

7、有些病人以浮肿是否消失作为甲状腺激素制剂补充是否合适的指标，这是不恰当的。因为浮肿的原因很多，也很常见；浮肿本身又是一个主观的感觉，缺乏客观的诊断标准。有些病人为了治疗浮肿，甲状腺激素制剂补充过量已经出现心动过速，甚至出现了甲亢的症状，T4、T3明显升高，但浮肿仍然存在。 与TGTG上的酪氨酸残基结合MITMIT DIT DIT 过氧化物酶 DIT+DITDIT+DITMIT+DITMIT+DIT活性碘（I I+ +） T T4 4 T T3 3过氧化物酶过氧化物酶 甲状腺 腺泡细胞碘泵血液中碘化物甲状腺激素合成、贮存、分泌Thyroid follicleThyroid follicleThy

8、roid follicle TG T3 T4蛋白水解酶anterior pituitaryThyroid-甲状腺激素调节HypothalamusAnterior PituitaryThyroid glandTRH+TSHT4 T3+-T T3 3、T T4 4的比较T T4 4T T3 3正常人每日释放量正常人每日释放量75g75g25g25g生物利用度生物利用度50%50%75%75%90%90%95%95%血浆游离药物血浆游离药物0.030.030.30.3作用强度作用强度弱弱强强起效起效慢慢快快维持时间维持时间长（长（t t1/21/2约约 5 5天）天）短（短（t t1/21/2约约2

9、 2天）天）代谢代谢肝、肾线粒体内脱碘，结合后经肾排泄肝、肾线粒体内脱碘，结合后经肾排泄甲状腺激素药理作用1 1、维持正常生长发育、维持正常生长发育 甲状腺激素能调控全身组织，尤其是神经组织的生长发育甲状腺激素能调控全身组织，尤其是神经组织的生长发育 甲状腺功能低下：甲状腺功能低下： 小儿小儿 呆小病呆小病 成人成人 粘液性水肿。粘液性水肿。 二、促进代谢二、促进代谢 提高基础代谢率提高基础代谢率 使产热增多使产热增多三、提高机体对儿茶酚胺的反应性三、提高机体对儿茶酚胺的反应性 甲亢病人甲亢病人 神经过敏、多言好动神经过敏、多言好动 甲亢性心脏病甲亢性心脏病甲状腺激素药理作用甲状腺激素作用机制

10、通过甲状腺激素受体介导通过甲状腺激素受体介导l分布：细胞膜、线粒体、细胞核分布：细胞膜、线粒体、细胞核l细胞核受体与细胞核受体与T3的亲和力大的亲和力大T T4 4 10倍（称倍（称T3受体）受体）l与受体结合后：与受体结合后：l调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应l“非基因作用非基因作用”影响转录后的影响转录后的过程过程甲状腺激素临床应用 1 1、呆小病、呆小病 功能减退始于胎儿或新生儿功能减退始于胎儿或新生儿 若尽早诊治，则发育仍可正常若尽早诊治，则发育仍可正常 若治疗过晚，则智力低下若治疗过晚，则智力低下甲状腺激素临床应用 2、粘液性水肿 一般服用

11、甲状腺片，从小量开始垂体功能低下者宜先用糖皮质激素再给予甲状腺激素昏迷者立即注射大剂量T3（T3片剂研碎加水鼻饲）甲状腺激素临床应用3 3、单纯性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿l 以含碘食盐、食物预防为主以含碘食盐、食物预防为主l 甲状腺激素甲状腺激素:l弥补内源性激素不足弥补内源性激素不足l抑制抑制TSH过多分泌过多分泌 (缓解甲状腺组织代偿性增生肥大缓解甲状腺组织代偿性增生肥大)甲状腺激素临床应用4、T3抑制试验 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用摄碘率t服T3前服T3后甲状腺激素不良反应q甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 （剂量过量）（剂量过量）q心绞痛和心肌梗塞心绞痛和心肌梗塞 （老人和心脏病患者）（

12、老人和心脏病患者） 处理：停药处理：停药受体阻断药受体阻断药甲状腺激素禁忌症q糖尿病糖尿病q冠心病冠心病q快速型心律失常患者快速型心律失常患者 第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药的分类l硫脲类l碘及碘化物l放射性碘 131I l受体阻断药硫脲类 Thioureasu硫氧嘧啶类 l甲硫氧嘧啶 l丙硫氧嘧啶 u咪唑类： Imidazoles l甲巯咪唑 （ 他巴唑 ）l 卡比马唑 （甲亢平）硫脲类作用机制 血液中碘化物碘泵主动摄取进入甲状腺细胞与TGTG上的酪aaaa残基结合 TSHTSH过氧化物酶 2MIT2MITMIT+DITMIT+DIT活性碘（I I+ +） 过氧化物酶 T T4 4 T T3

13、3硫脲类 抑制硫脲类 1 1、抗甲状腺作用 特点：l起效缓慢 一般用药2 23 3周；甲亢症状开始减轻，1 13 3个月基础代谢率才恢复正常，为什么？l抑制外周组织的T T4 4转化为T T3 3 丙硫氧嘧啶l腺体代偿性增生 长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSHTSH分泌而引起。2. 2. 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白生成硫脲类药理作用 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类口服吸收迅速，口服吸收迅速，202030 30 minmin起效，起效，2 2 h h血药浓度血药浓度达峰值，吸收率为达峰值，吸收率为80%80%。血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约75%75%全身分布，以甲状腺浓

14、集较多全身分布，以甲状腺浓集较多能通过胎盘，易进入乳汁能通过胎盘，易进入乳汁主要经肝代谢灭活，主要经肝代谢灭活，t t1/21/2约约2 2h h。硫脲类体内过程 甲巯咪唑甲巯咪唑 甲巯咪唑（他巴唑）作用较慢而持久，血浆甲巯咪唑（他巴唑）作用较慢而持久，血浆t t1/21/2为为4 49 9 h h；卡比马唑（甲亢平）在体内转化成甲巯咪唑才生卡比马唑（甲亢平）在体内转化成甲巯咪唑才生效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。效，作用缓慢，不宜用于甲亢危象。硫脲类体内过程 硫脲类临床应用 1 1、甲亢内科药物治疗、甲亢内科药物治疗l适用于轻症适用于轻症l和不宜手术或和不宜手术或131131I I l开始治

15、疗给大剂量以对甲状腺激素开始治疗给大剂量以对甲状腺激素 合成产生最大抑制作用。当基础代合成产生最大抑制作用。当基础代 谢率接近正常时，药量即可递减，谢率接近正常时，药量即可递减， 直至维持量。直至维持量。l疗程疗程1 12 2年。年。硫脲类临床应用 2 2、手术前准备、手术前准备 手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正手术前服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常，常，以防止发生麻醉或手术合并症及甲状腺危象，但用以防止发生麻醉或手术合并症及甲状腺危象，但用药后腺体增生，手术易出血，因此，须在朮前药后腺体增生，手术易出血，因此，须在朮前2 周加服周加服大剂量碘剂，以抑制大剂量碘剂，以抑

16、制TSH的作用，使甲状腺缩小、变硬，的作用，使甲状腺缩小、变硬，减少出血，以利于手术进行。减少出血，以利于手术进行。 3 3、甲状腺危象的辅助治疗、甲状腺危象的辅助治疗 剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素合成与释放。问：选何药？与释放。问：选何药？硫脲类不良反应 发生率为发生率为3%3%12%12%，以甲硫氧嘧啶发生率较高。，以甲硫氧嘧啶发生率较高。1 1、一般反应、一般反应 多为胃肠道反应，还有头痛、关多为胃肠道反应，还有头痛、关 节痛等。节痛等。2 2、过敏反应、过敏反应 皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮皮疹、发热、荨麻疹、剥脱性皮 炎等。

17、炎等。3 3、粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 为最严重反应。为最严重反应。4 4、甲状腺肿和甲状腺功能减退、甲状腺肿和甲状腺功能减退 5 5、甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用、甲状腺癌、结节性甲状腺肿等患者禁用碘及碘化物目前常用制剂l复方碘溶液（卢戈氏液liguor iodine Co ） 含碘5%，碘化钾10%l也可用碘化钾或碘化钠 碘及碘化物 药理作用 1 1、小剂量碘剂促进甲状腺激素合成 2 2、大剂量碘剂产生抗甲状腺作用 机制：抑制甲状腺激素的释放 抑制T3和T4合成 拮抗TSH的促腺体增生作用 特点：作用快而强（用药1天2天起效，10天15天达 到最大效应） 自限性 （为什么不能单独用于

18、甲亢内科治疗？）碘及碘化物 临床应用 1 1、单纯性甲状腺肿 l在单纯性甲状腺肿流行地区，在 食盐中加碘l按1/101/105 51/101/104 4的比例加入碘化 钾或碘化钠可防止发病。l19961996年起实行全民补碘 碘及碘化物 临床应用 2 2、甲亢手术前准备 术前二周加用liguor iodine Coliguor iodine Co，以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，以利于手术进行并减少出血。3 3、甲状腺危象 大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，一般2424h h即可充分发挥作用，需同时配合服用硫脲类。碘及碘化物 不良反应 过敏反应过敏反应 用药后立即或几小时后发生，主要表现为

19、血管神经性用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。 慢性碘中毒慢性碘中毒 表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。状等。 诱发甲状腺功能紊乱诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用胎盘引起新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用 。放射性碘 药理作用 131I 射线（射线（99%99%） 射程短（射程短（2 mm 2 mm 杀伤力强杀伤力强 射线（射线（1%1%）

20、射程长射程长 杀伤力弱杀伤力弱1.1.甲亢治疗甲亢治疗 适用于不宜手术适用于不宜手术 手术后复发手术后复发 硫脲类无效或过敏者硫脲类无效或过敏者2.2.甲状腺摄碘功能检查甲状腺摄碘功能检查 小量小量131131I I 摄碘率摄碘率 摄碘高峰时间摄碘高峰时间放射性碘 临床应用 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 剂量过大剂量过大 一旦发生可补充甲状腺激素对抗一旦发生可补充甲状腺激素对抗131131I I禁用于妊娠甲亢、儿童甲亢及重症甲亢禁用于妊娠甲亢、儿童甲亢及重症甲亢患者。患者。放射性碘 不良反应作用机制作用机制 n 主要通过阻断主要通过阻断受体，减轻甲亢患者受体，减轻甲亢患者 交感交感肾上腺系统兴

21、奋症状肾上腺系统兴奋症状n 抑制甲状腺激素分泌抑制甲状腺激素分泌n 抑制外周组织抑制外周组织T T4 4 脱碘成为脱碘成为T T3 3。受体阻断药临床应用临床应用 l用于控制甲亢症状用于控制甲亢症状l甲亢术前准备甲亢术前准备l甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗（若与硫脲类合用（若与硫脲类合用则疗效更佳）则疗效更佳）受体阻断药思考题1、试述甲状腺激素的药理作用及应用？2、硫脲类药物和大剂量碘剂的作用、作 用机制有何异同？3、甲亢术前准备应选择何药？说明其用 药依据。呆小症( 克汀病）粘液性水肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿甲状腺激素甲状腺素 T4三碘甲状腺原氨酸 T3碘化酪氨酸衍生物甲状腺激

22、素甲减的药物治疗比较简单，主要用甲状腺激素制剂替代治疗。因为甲状腺激素制剂容易得到，价格便宜，服法方便，治疗效果好；而异体甲状腺移植成活率低，并发症多，现在没有人采用异体甲状腺移植方法来治疗甲减。目前甲状腺激素制剂有三种： 干燥甲状腺片 由动物（主要是猪和牛甲状腺为原料，我国主要以猪的甲状腺为原料）的甲状腺焙干，碾磨成粉，压制成片，以片剂灰化后，测定其中碘的含量来制定甲状腺片的生物含量，所以动物甲状腺内有生物效应的T4、T3和无生/物效应的T2、T1甚至无机碘含量，都会影响甲状腺片生物效价。干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜，存放在避光、阴冷处不易变质。剂

23、量为40毫克/片，每天的替代剂量为4060毫克/天，个别病人需要80120毫克/天。 L型甲状腺素片 为人工合成的片剂，效价稳定。片剂剂量有五种，分别为20微克、50微克、75微克、100微克和125微克/片。目前国内已能生产，但未上市场，正在新药评审中。 三碘甲状腺原氨酸 T3是人工合成的，效价稳定，只有口服制剂。片剂剂量有三种，为5微克/片、25微克/片和50微克/片，目前国内不能生产。由于T3对心血管的作用较强，临床上很少应用，偶尔用在甲亢危象治疗和T3抑制试验时。 以上3种制剂都是口服制剂，胃肠道吸收完全。干燥甲状腺片和L型甲状腺素片在血中的半寿期较长，发挥作用缓慢，一般在服药1周后发

24、挥疗效，24周后才明显好转。T3血中半寿期短，约为1天，服药6小时即见疗效，但维持时间较短，需1天2次服药，停药后数天症状又复出现，故不适宜作为永久性治疗的方法。 甲状腺激素替代治疗中的几个注意问题： 开始剂量宜小。由于甲减病人的病程一般较长，年龄偏大，甲减患者常常合并高脂血症，冠心病发病率较高，而甲减患者机体代谢率低下，耗氧量少，病人并不表现心绞痛，容易被忽略。当病人补充甲状腺激素后，机体的代谢率很快就增加，耗氧量也很快增加，而高脂血症和冠状动脉的病变不能立即改善，这样会诱发病人心绞痛发作。为了避免服药后心绞痛发作，主张从剂量小开始，开始服药时为每次1/21/4片（干燥甲状腺片为1020毫克

25、/次，或L型甲状腺素片2550微克/次）。甲减病情越重病程越长，则开始剂量越小。以后逐渐增量，每24周增量1次，每次增量1/21/4片，23个月可达到维持剂量，直至促甲状腺素和T4恢复正常。对伴有心脏病患的病人，或服药后心率明显增快的患者，在服用甲状腺激素制剂的同时可加服洋地黄或心得安。 甲状腺激素的半寿期长，服药后血浆药物浓度比较稳定，当剂量和病情稳定后，可以改为每日1次服，疗效与1天3次是相同的。甲状腺激素制剂一般需终身服用。 原发性甲减L型甲状腺素的通常剂量为每天17微克/千克体重。 根据我们对38例原发性甲减病人的临床观察，以对促甲状腺素的抑制作用评价。三种甲状腺激素制剂间的等效价为：100微克L型甲状腺素4060毫克干燥甲状腺片3040微克T3。 超敏的促甲状腺激素测定可以避免替代剂量过量。我们要求促甲状腺激素维持在正常值范围内，服用甲状腺激素制剂后，促甲状腺素的平衡所需时间较长，改变L型甲状腺素片剂量后46周促甲状腺才达平衡，此时测定才为合适。过去L型甲状腺素的维持剂量为100200微克/天，超敏感促甲状腺素测定表明多数病人服用剂量太大。长期剂量过大会引起骨质稀疏，对合并心脏病的患者来讲