单基因病致病机理-显性负效应及其他Dominant negative

1、Dominant negative，DN单基因致病机理-显性负效应及其他单基因病的发病机理单基因病的发病机理绝大多数单基因病是由于基因所编码的蛋白质的质和（或）量的改变所引起。绝大多数单基因病是由于基因所编码的蛋白质的质和（或）量的改变所引起。失去功能失去功能（loss of loss of functionfunction）1 1获得功能获得功能（gain of functiongain of function）2 23 3显性负性效应显性负性效应（dominant dominant negative effectnegative effect）4 4获得新特性获得新特性（gain of n

2、ovel gain of novel propertyproperty）5 5异时或异地基因表达异时或异地基因表达（heterochronicheterochronic or or ectopic ectopic gene expressiongene expression）u显性负效应：指该基因某个重要功能位点发生变异，导致基因产物虽然可以翻译出蛋白质，但会丧失原有功能，同时干扰另外一条染色体上正常基因表达的正常蛋白的功能（或其他相互作用蛋白）u可以归为特殊的功能丧失，也可以被单独作为一种变异效应u显性负效应以错义变异为主，NMD逃逸也有可能导致u一般发生于多聚蛋白相关基因显性负效应显性负效

3、应Dominant negativeDominant negative，DNDNDNDN导致的表型通常更严重导致的表型通常更严重uND 的效应要严重于单个等位基因 LOF，并且此类变异造成的疾病多为显性遗传u从等位基因的变异类型上划分，ND属于功能获得型性变异(突变后的蛋白能与野生型蛋白互作)，但是从表型上看，显性负效应导致的表型通常与等位基因功能丧失型表型一致。而功能获得型变异的表型通常与功能丧失型表型不同DNDN导致的表型通常更严重导致的表型通常更严重p GH1 基因 LOF 的变异导致常染色隐性遗传 (AR) 的孤立性生长激素缺乏症1A型，即需要两个等位基因发生 LOF 变异才表现症状；

4、而 GH1 基因的 DN 的变异导致常染色显性遗传 (AD) 的孤立性生长激素缺乏症 2 型，一个等位基因发生此类变异即表现症状。p AD 遗传的 Emery-Dreifuss 型肌营养不良 2 型是由 LMNA 基因突变造成，该基因的 LOF 变异造成晚发型的疾病，而该基因的 DN 变异造成了更严重的早发型疾病 有的基因突变会使突变蛋白获得新特性有的基因突变会使突变蛋白获得新特性(gain(gain ofof novelnovel property),property),并赋予突变蛋白致病性。并赋予突变蛋白致病性。 例如：例如：镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症( sickle cell anem

5、ia )( OMIM: 603903),( sickle cell anemia )( OMIM: 603903),因因珠蛋白基因的错义突变使珠蛋白基因的错义突变使珠蛋珠蛋白肽链第白肽链第6 6位的谷氨酸被缬氨酸替代（位的谷氨酸被缬氨酸替代（GLU6VALGLU6VAL）而形成一种结构异常的血红蛋白。）而形成一种结构异常的血红蛋白。 由于溶解度的下降由于溶解度的下降, ,使血红蛋白在释放氧后极易形成凝聚体使血红蛋白在释放氧后极易形成凝聚体, ,并使红细胞由圆盘状变为镰刀状，同时降低并使红细胞由圆盘状变为镰刀状，同时降低了红细胞的可塑性。当镰状细胞通过微小毛细血管时很容易受伤破裂了红细胞的可塑性

6、。当镰状细胞通过微小毛细血管时很容易受伤破裂, ,导致溶血性贫血的发生。在这个导致溶血性贫血的发生。在这个例子中例子中, , HbSHbS的带氧能力虽未受影响的带氧能力虽未受影响, ,但获得了自动凝聚的新特性并致病但获得了自动凝聚的新特性并致病。获得新特性（获得新特性（gain of novel propertygain of novel property）u 动态突变疾病相关基因的转录产物与动态突变疾病相关基因的转录产物与RNA结合结合蛋白结合，形成蛋白结合，形成RNA团簇，导致部分团簇，导致部分mRNA的的代谢出现异常，导致细胞功能障碍代谢出现异常，导致细胞功能障碍u 编码蛋白的动态突变的

7、产物形成蛋白聚集，造编码蛋白的动态突变的产物形成蛋白聚集，造成毒性效应成毒性效应获得新特性与动态突变获得新特性与动态突变蛋白毒性，蛋白毒性，也是单基因遗传病的一个重要机制。一部分碱基重复造成的疾病的机制为重复的氨基酸造也是单基因遗传病的一个重要机制。一部分碱基重复造成的疾病的机制为重复的氨基酸造成了具有细胞毒性的蛋白。比如成了具有细胞毒性的蛋白。比如 Huntington Huntington 病是由病是由 HTT HTT 基因编码框内基因编码框内 CAG CAG 重复造成的重复造成的细胞机制研究表明，野生型细胞机制研究表明，野生型 huntingtin huntingtin 蛋白在细胞发育中

8、发挥重要的作用，被认为参与脑源性神经蛋白在细胞发育中发挥重要的作用，被认为参与脑源性神经营养因子的转录调控，阻止营养因子的转录调控，阻止 procaspase 9 procaspase 9 的降解，并且参与膜泡的运输和释放。的降解，并且参与膜泡的运输和释放。而达到致病级别的而达到致病级别的 huntingtin huntingtin 蛋白被蛋白酶切割后会造成一系列毒性作用，滞留正常的蛋白（包括蛋白被蛋白酶切割后会造成一系列毒性作用，滞留正常的蛋白（包括正常的正常的 huntingtin huntingtin 的蛋白），引起线粒体功能异常和氧胁迫压力，改变神经递质的释放和受体的功的蛋白），引起线

9、粒体功能异常和氧胁迫压力，改变神经递质的释放和受体的功能，激活能，激活caspases caspases 启动凋亡级联反应、与核因子相互作用导致转录失调，从而造成启动凋亡级联反应、与核因子相互作用导致转录失调，从而造成 Huntington Huntington 病病的症状。的症状。案例案例- -蛋白毒性蛋白毒性HTTHTT有的基因突变影响基因调节区的序列导致该基因在有的基因突变影响基因调节区的序列导致该基因在不适当的时间或不适当的细胞中表达不适当的时间或不适当的细胞中表达，即所谓异时，即所谓异时基因表达基因表达( heterochronie gene expression )( hetero

10、chronie gene expression )或异位基因表达或异位基因表达( ectopic gene expression)( ectopic gene expression)。如非如非珠蛋白基因簇中珠蛋白基因簇中链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降; ;而而链在胎儿期低表达，而在出链在胎儿期低表达，而在出生后迅速上升。非生后迅速上升。非珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使链在出生后持续高表达，导致链在出生后持续高表达，导致遗传性胎遗传性胎儿血红蛋白儿血红蛋白持续症的发生。持续症的发生。异位表达常常出现在肿瘤中，在单基因

11、遗传病中并不异位表达常常出现在肿瘤中，在单基因遗传病中并不多见，但也存在这样的例子。多见，但也存在这样的例子。糖 皮 质 激 素 可 治 疗 的糖 皮 质 激 素 可 治 疗 的 醛 固 酮 增 多 症醛 固 酮 增 多 症 是 由是 由CYP11B1/CYP11B2 CYP11B1/CYP11B2 基因融合基因融合造成。造成。CYP11B1 CYP11B1 和和CYP11B2 CYP11B2 位于位于8 8号染色体上，二者呈串联号染色体上，二者呈串联排列，序列上有排列，序列上有95%95%的相似度，因姐妹染色体间的非的相似度，因姐妹染色体间的非平衡交叉而产生平衡交叉而产生 CYP11B1/CYP11B2 CYP11B1/CYP11B2 融合基因，融合融合基因，融合的基因具有的基因具有 CYP11B1 CYP11B1 的的 5 5 端端 和和 CYP11B2 CYP11B2 的编码的编码区。区。正常的正常的 CYP11B2 CYP11B2 基因的转录受血管紧张素激活，基因的转录受血管紧张素激活，表表达于肾上腺球状带达于肾上腺球状带；融合基因