变更内包材模块-给企业

1、1广东省食品药品监督管理局广东省食品药品监督管理局审评认证中心审评认证中心2012.112主要内容主要内容u前言前言u变更药品包装材料变更药品包装材料/容器的基本容器的基本审评思路审评思路u变更药品包装材料变更药品包装材料/容器的审评容器的审评要点要点u存在问题和案例分析存在问题和案例分析3一、前言一、前言 药品包装材料和容器的组成药品包装材料和容器的组成 ： 直接接触药品的包装材料和容器直接接触药品的包装材料和容器 外包装外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）4一、前言一、前言药品包装材料药品包装材料/容器的总体要求：容器的总体要求： 能对原料药或制

2、剂提供足够的保护能对原料药或制剂提供足够的保护 材料本身在拟定的剂型和给药途径下材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的是安全的 和原料药或制剂具有良好的相容性和原料药或制剂具有良好的相容性5一、前言一、前言包材保护功能相关的一些特性指标包材保护功能相关的一些特性指标- 避光：透光率，可选择不透明、棕色包装容器避光：透光率，可选择不透明、棕色包装容器- 防止微生物污染：包装容器的密封性和完整性防止微生物污染：包装容器的密封性和完整性- 阻隔氧气以及水蒸气的渗透：水蒸汽透过量、阻隔氧气以及水蒸气的渗透：水蒸汽透过量、氧气透过量，封口系统的密封性等氧气透过量，封口系统的密封性等- 防止溶剂的挥发

3、：水蒸汽透过量、乙醇透过量，防止溶剂的挥发：水蒸汽透过量、乙醇透过量，包装容器的密封性和完整性包装容器的密封性和完整性6一、前言一、前言 药品包装材料和容器的变更情形：药品包装材料和容器的变更情形： 变更直接接触药品的包装材料和容器（包括变更直接接触药品的包装材料和容器（包括 包材的类型、容器的大小和形状）包材的类型、容器的大小和形状） 变更包装系统中的附属物（药棉、干燥剂等）变更包装系统中的附属物（药棉、干燥剂等） 变更包装材料变更包装材料/容器的生产厂或供货商容器的生产厂或供货商 变更外包装变更外包装7一、前言一、前言药品包装材料药品包装材料/容器变更的基本要求：容器变更的基本要求： 使用

4、符合药用要求、并已获得药品包装使用符合药用要求、并已获得药品包装 材料和容器注册证的包材材料和容器注册证的包材 能对保证药品质量和稳定性起到有益的能对保证药品质量和稳定性起到有益的 作用，或至少不降低其保护作用作用，或至少不降低其保护作用 药物和包装材料药物和包装材料/ /容器之间不得发生不良容器之间不得发生不良 相互作用相互作用8分析变更包材的原因分析变更包材的原因评价研究工作对变更的支持性评价研究工作对变更的支持性-变更前后包装材料相关特性对比分析变更前后包装材料相关特性对比分析 -稳定性研究稳定性研究-必要时需进行相互作用研究必要时需进行相互作用研究二、变更药品包装材料二、变更药品包装材

5、料/容器的基本审评思路容器的基本审评思路9进一步扩展 立题合理性：包括品种的安全有效性、立题合理性：包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性规格和剂型的合理性 处方工艺是否达到目前技术要求处方工艺是否达到目前技术要求 质量标准是否符合目前技术要求质量标准是否符合目前技术要求二、变更药品包装材料二、变更药品包装材料/容器的基本审评思路容器的基本审评思路101. 立题合理性立题合理性 上市品种就是合理的？上市品种就是合理的？u市售药品的上市基础和背景参差不齐市售药品的上市基础和背景参差不齐u以往国内临床用药不良反应监测体系不完善以往国内临床用药不良反应监测体系不完善u药物上市的风险药物上市的风险利

6、益综合权衡有其历史性利益综合权衡有其历史性 三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点11三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点2. 变更内容及理由变更内容及理由 变更前包装材料和容器变更后包装材料和容器主要变化及原因 明确：“变更”还是“增加”审评时还要关注是否有关联变更并说明变更理由123. 变更风险分析变更风险分析u分析变更对药品质量的影响分析变更对药品质量的影响u根据指导原则，确定变更分类及需要进行的研究根据指导原则，确定变更分类及需要进行的研究验证工作验证工作 类：微小变更类：微小变更 类：涉及非无菌制剂的变更，并且

7、无相互作用类：涉及非无菌制剂的变更，并且无相互作用担心担心 类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及有相互作用担心等的变更等有相互作用担心等的变更等三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点134. 包装材料和容器信息包装材料和容器信息u列出包装材料和容器、配件的名称、来源、列出包装材料和容器、配件的名称、来源、药包材注册证号、质量标准等信息药包材注册证号、质量标准等信息u信息提供是否全面信息提供是否全面u变更后材料在已上市的同给药途径、同剂变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中是否已有使用型产品中是否已有使用三、变

8、更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点145. 处方和工艺研究处方和工艺研究u变更包材后的处方工艺是怎样的变更包材后的处方工艺是怎样的u注射剂是否进行了处方工艺研究注射剂是否进行了处方工艺研究 是否提供了变更包材后生产工艺验证以及灭菌工是否提供了变更包材后生产工艺验证以及灭菌工艺验证资料艺验证资料三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点156. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 考察包装材料与药物之间是否发生迁移考察包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等，进而影响药物质量和安全性而进或吸附等，进而影响

9、药物质量和安全性而进行的试验过程。行的试验过程。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点166. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 是否需要进行相容性研究？进行何种是否需要进行相容性研究？进行何种 相容性研究？相容性研究？ 发生相互作用的可能性发生相互作用的可能性 相互作用可能产生安全性风险的结果相互作用可能产生安全性风险的结果三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点17三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点不同给药途径的剂型的风险程度制剂与包材发生相互作用的可

10、能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂，注射液和注射用混悬液无菌粉针剂及注射用粉针，吸入粉雾剂高眼用溶液及混悬液；鼻吸入气雾剂及喷雾剂；透皮软膏及贴剂低局部用溶液及混悬液；局部及舌下用气雾剂；口服溶液及混悬液 局部用粉剂口服粉剂口服片剂胶囊等固体制剂 6. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表186. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u固体制剂或药物，与包材发生相互作用的可能性固体制剂或药物，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相容性研究；较小，故一般可不考虑相容性研究；u液体制剂，

11、需考虑相互作用，尤其是含有机溶剂液体制剂，需考虑相互作用，尤其是含有机溶剂的制剂；的制剂；u给药途径风险高的制剂，需进行相容性研究。给药途径风险高的制剂，需进行相容性研究。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点196. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 相容性研究的基本思路相容性研究的基本思路u获取包装组件所用材料及其组分、与药品接触方式等信息获取包装组件所用材料及其组分、与药品接触方式等信息u通过稳定性试验通过稳定性试验(影响因素、加速、长期影响因素、加速、长期)考察包装材料对考察包装材料对药品稳定性的影响药品稳定性的影响u通

12、过相容性研究考察通过相容性研究考察包装材料中成分包装材料中成分迁移进入药品的程度、迁移进入药品的程度、包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附程度u对迁移进入药品中的浸出物水平进行安全性评估对迁移进入药品中的浸出物水平进行安全性评估u分析评价包装材料是否可以保证药品质量稳定，是否与药分析评价包装材料是否可以保证药品质量稳定，是否与药品相容性良好品相容性良好三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点206. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 相容性研究的主要内容相容性研究的主要内容化学药

13、品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）指导原则（试行） 其他剂型与包装材料的相容性研究可参照本指导其他剂型与包装材料的相容性研究可参照本指导原则的基本思路及主要研究内容，开展相容性研究。原则的基本思路及主要研究内容，开展相容性研究。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点216. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u提取试验提取试验 采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验研究装组件材料进行的提取试验研究。 获得可提取

14、物种类和水平信息，明确潜在的目标获得可提取物种类和水平信息，明确潜在的目标浸出物浸出物 为迁移试验建立灵敏、专属的分析方法为迁移试验建立灵敏、专属的分析方法三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点可浸出物可浸出物可提取物可提取物226. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u迁移试验迁移试验 采用真实制剂，与所用包装材料在拟定的接触方采用真实制剂，与所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，对制剂在有效期内浸出物情况进行式及接触条件下，对制剂在有效期内浸出物情况进行的研究的研究。u吸附试验吸附试验 采用真实制剂，与所用包装材料在拟定的

15、接触方采用真实制剂，与所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，对制剂在有效期内活性成分或辅料式及接触条件下，对制剂在有效期内活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。改变所进行的研究。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点236. 药物与包装材料药物与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究u安全性研究安全性研究 分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行必要的归属或结构鉴定；必要的归属或结构鉴定； 评估浸出物是否超过安全性阈值（评

16、估浸出物是否超过安全性阈值（SCT）：没超：没超过可以接受；超过了，需进一步开展浸出物毒性过可以接受；超过了，需进一步开展浸出物毒性的文献研究或者试验研究的文献研究或者试验研究。 超过人每日允许最大暴露量超过人每日允许最大暴露量（PDE），更换包材。，更换包材。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点247. 质量标准质量标准u是否符合目前技术要求是否符合目前技术要求 质量标准不低于国内外主流药典质量标准不低于国内外主流药典 以及原研产品的要求以及原研产品的要求u是否有能反映药品内在质量随时间变是否有能反映药品内在质量随时间变化的质量指标化的质量指标三、变更药

17、品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点258. 稳定性试验稳定性试验u考察条件是否符合要求考察条件是否符合要求l加速试验：加速试验：402/RH75%5% 或中间条件或中间条件302/RH65%5% *按按402/RH75%5%条件加速条件加速6个月出现不合格情况的，个月出现不合格情况的，改按中间条件进行加速试验；改按中间条件进行加速试验； 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂，直接采用中间条件；气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂，直接采用中间条件； 需在冷处保存的药品，需在冷处

18、保存的药品，252/RH60%10%； 半通透性容器包装的液体制剂，半通透性容器包装的液体制剂，402/RH25%5%三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/容器的审评要点容器的审评要点268. 稳定性试验稳定性试验u考察条件是否符合要求考察条件是否符合要求l长期试验：长期试验： 252/RH60%10% 或或302/RH65%5% *需在冷处保存的药品，按需在冷处保存的药品，按62条件考察；条件考察； 半通透性容器包装的液体制剂，半通透性容器包装的液体制剂， 252/RH40%5%或或302/RH35%5%l变更封口系统（胶塞、容器接口等）的，是否采取倒变更封口系统（胶塞、容器接口等）的，

19、是否采取倒置等合适的放置条件进行考察置等合适的放置条件进行考察 三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/容器的审评要点容器的审评要点278. 稳定性试验稳定性试验u考察项目是否全面考察项目是否全面 对在药品保存期间随时间易发生变化、可对在药品保存期间随时间易发生变化、可能影响药品质量的项目要进行考察。包括：物能影响药品质量的项目要进行考察。包括：物理、化学、生物学和微生物学等几个方面的项理、化学、生物学和微生物学等几个方面的项目指标目指标。l留样终点有否进行无菌或微生物检查留样终点有否进行无菌或微生物检查l中药是否有反映药品内在质量变化的考察指标中药是否有反映药品内在质量变化的考察指标l是否

20、对有关物质进行了考察是否对有关物质进行了考察三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/容器的审评要点容器的审评要点288. 稳定性试验稳定性试验u分析方法分析方法u考察时间点考察时间点三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点298. 稳定性试验稳定性试验u稳定性试验结果评价稳定性试验结果评价 各考察指标变化趋势如何？是否在可接受范围？各考察指标变化趋势如何？是否在可接受范围？ 单个杂质、总杂质变化趋势如何，杂质谱的变化单个杂质、总杂质变化趋势如何，杂质谱的变化情况？情况？ 考察期间是否有单个未知杂质超出指导原则的鉴考察期间是否有单个未知杂质超出指导原则的鉴定限

21、，是否进行了结构确认或与原研产品进行杂定限，是否进行了结构确认或与原研产品进行杂质谱比较来说明其存在的安全性？质谱比较来说明其存在的安全性？ 考察数据是否出现过明显的异常变化，是否有调考察数据是否出现过明显的异常变化，是否有调查分析，是否反映了药品稳定性的某种变化查分析，是否反映了药品稳定性的某种变化三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点308. 稳定性试验稳定性试验u有效期建议有效期建议l如果变更前后样品进行了至少如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和个月加速试验和6个月长期留个月长期留样试验的比较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本样试验的比较研

22、究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本无差异，则可沿用变更前的有效期，最长不超过无差异，则可沿用变更前的有效期，最长不超过24个月。个月。l对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，一般仍建议根据长期留样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满议根据长期留样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满12个月时，但个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为可将有效期定为12个月。个月。 l如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期

23、留样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满样试验情况确定有效期。如长期留样试验未满12个月时，但个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为为12个月。个月。三、变更药品包装材料三、变更药品包装材料/容器的审评要点容器的审评要点319. 生产现场动态检查生产现场动态检查 注射剂包材变更涉及生产线的变更，注射剂包材变更涉及生产线的变更，如由玻璃包装变更为塑料包材，且使用吹灌如由玻璃包装变更为塑料包材，且使用吹灌封一体的生产技术，应进行生产现场动态检封一体的生产技术，应进行生产现场动态检查。查。三、变更药品包装材料三、变更药品包

24、装材料/ /容器的审评要点容器的审评要点321.未说明变更原未说明变更原因因 不明确原因就不能有针对性地开展研究工作不明确原因就不能有针对性地开展研究工作案例：某片剂，申请由铝塑复合膜袋包装改为铝塑泡罩包装，案例：某片剂，申请由铝塑复合膜袋包装改为铝塑泡罩包装，未说明变更原因。提供的变更前后稳定性对比研究资料显未说明变更原因。提供的变更前后稳定性对比研究资料显示，变更包装后水分增加幅度略有加大，其余考察指标的示，变更包装后水分增加幅度略有加大，其余考察指标的变化趋势无显著差异。变化趋势无显著差异。 变更原因调查：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药变更原因调查：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩

25、余药片有吸潮的可能，从袋装改为铝塑泡罩也是出于这个考虑。片有吸潮的可能，从袋装改为铝塑泡罩也是出于这个考虑。 缺少的针对性研究：首次开启后使用过程中的稳定性，可缺少的针对性研究：首次开启后使用过程中的稳定性，可重点考察水分。重点考察水分。四、存在问题和案例分析四、存在问题和案例分析331.未说明变更原因未说明变更原因案例：某泡腾片，申请由案例：某泡腾片，申请由PVC-铝塑包装改为双铝包装。铝塑包装改为双铝包装。 变更原因：泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优变更原因：泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优于铝塑包装。于铝塑包装。 研究验证工作：研究验证工作： 高湿影响因素试验证实双铝包装

26、防潮性较好；高湿影响因素试验证实双铝包装防潮性较好； 三批新包装样品与一批原包装样品进行了三批新包装样品与一批原包装样品进行了6 6个月的加速和个月的加速和长期留样稳定性试验，结果显示新包材防潮性能较好，样长期留样稳定性试验，结果显示新包材防潮性能较好，样品稳定性与原包装相比得以改善。品稳定性与原包装相比得以改善。四、存在问题和案例分析四、存在问题和案例分析342.变更后的包材存在安全隐患变更后的包材存在安全隐患 eg eg：大输液采用：大输液采用PVCPVC袋袋 天然胶塞天然胶塞四、存在问题和案例分析四、存在问题和案例分析35四、存在问题和案例分析四、存在问题和案例分析3.变更后保护作用降低

27、变更后保护作用降低案例：某胶囊剂，申请由案例：某胶囊剂，申请由PP-Al铝塑包装变更为铝塑包装变更为PVC-Al铝塑铝塑包装。申请人对其稳定性试验结果进行分析，得出了变更包装。申请人对其稳定性试验结果进行分析，得出了变更包装后产品的稳定性并未下降的结论。包装后产品的稳定性并未下降的结论。 稳定性数据显示，含量呈现一定的下降趋势稳定性数据显示，含量呈现一定的下降趋势 药物的主要降解途径是水解，未见报导会氧化降解药物的主要降解途径是水解，未见报导会氧化降解水蒸气透过率水蒸气透过率g/（m2d）氧气透过率氧气透过率cm3/m2dbarPVC铝箔铝箔3.112PP铝箔铝箔0.430036四、存在问题和

28、案例分析四、存在问题和案例分析不同包装材料水蒸气、氧气透过量数据不同包装材料水蒸气、氧气透过量数据包材类型包材类型水蒸气透过量水蒸气透过量g/m224h氧气透过量氧气透过量cm3/m224h0.1MpaPVC药用硬片药用硬片2.530PVC/PVDC药药用硬片用硬片40g/m2=0.8=3.060g/m2=0.6=3.090g/m2=0.4=3.037四、存在问题和案例分析四、存在问题和案例分析常用塑料包装材料相关特性的比较常用塑料包装材料相关特性的比较常用聚合物种类常用聚合物种类LDPELDPEHDPEHDPEPPPPPVCPVCPETPET气体阻隔性性气体阻隔性性差较差较好好好水蒸气渗透性

29、水蒸气渗透性较差好较好较好差透明度透明度较好较差较差好很好耐寒性耐寒性较好较好较差较好较好耐油性耐油性较差较好较好/好384.发生不良相互作用发生不良相互作用案例：某大容量注射液，申请增加聚丙烯瓶包装。案例：某大容量注射液，申请增加聚丙烯瓶包装。$聚丙烯输液瓶聚丙烯输液瓶+塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）$输液瓶及其配件的粒料来源、配方（包括添加剂）信息输液瓶及其配件的粒料来源、配方（包括添加剂）信息 聚丙烯粒料所用添加剂包括水合铝酸碳酸镁、抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076、抗氧剂168,存在苯乙烯残留单体$可提取物、浸出物检测可提取物、浸出