河南省肿瘤医院刘杰-nsclc靶向治疗现状与展望ppt课件

1、NSCLCNSCLC靶向治疗现状与展望靶向治疗现状与展望河南省肿瘤医院内科 呼吸内科1病区刘杰NSCLC靶向治疗现状靶向治疗现状EGFR-TKIALK+NSCLC抗血管靶向治疗抗血管靶向治疗免疫治疗免疫治疗NSCLC靶向治疗耐药战略研讨靶向治疗耐药战略研讨NSCLC靶向治疗展望靶向治疗展望 NSCLCNSCLC治疗现状治疗现状化疗瓶颈化疗瓶颈 个体化治疗个体化治疗 现实姿态现实姿态20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗进展趋势迅猛分子靶向后时代耐药后如何治疗？ 基因突变率 检测方法限制 可选药物EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前

2、条件下当前条件下绝大多数患者仍需化疗绝大多数患者仍需化疗EGFR野生型野生型/靶向治疗失败靶向治疗失败ECOG1594规范化疗方案疗效类似仅以PS、不良反响等特征为指点新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已到达瓶颈，难以突破l以前被以为是单一的实体肿瘤，目前以为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变构成的分散性恶性肿瘤Li TH, et al. J Clin Oncol 2019; 31:1039-1049.对对NSCLC的认识的认识根据肺癌驱动基因定制治疗方案：根据肺癌驱动基因定制治疗方案：肺癌突变联盟肺癌突变联盟(LCMC)研讨研讨l明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种曾经得

3、到确立的致癌驱动基因的发生率l评价根据搜集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研讨的能够l评价每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG, et al. 2019 WCLC PL03.07.目的：目的：LCMC：733个样本，一切个样本，一切10种驱动基因的种驱动基因的致癌驱动基因发生率致癌驱动基因发生率Kris MG, et al. 2019 WCLC PL03.07.有驱动基因患者的生存期：有驱动基因患者的生存期：有有 vs. 无靶向治疗无靶向治疗Kris MG, et al. 2019 WCLC PL03.07.1.00

4、.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间 (年)驱动基因，接受靶向治疗 (n=264)无驱动基因 (n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗 (n=313)生存率3.52.12.45种最常见致癌驱动基因患者的生存期种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)Kris MG, et al. 2019 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间 (年)生存率ALK (n=73)：中位4.3年双重突变 (n=32)：中位2.0年EGFR其他突变 (n=50)：中位3.3年

5、EGFR敏感突变 (n=140)：中位4.0年KRAS (n=231)：中位2.4年NSCLC：已临床运用：已临床运用及渐浮出水面的分子靶点及药物及渐浮出水面的分子靶点及药物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2019; 8(11):1-7.分子靶点药物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼二代：阿法替尼三代：CO-1686, AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibVEGFBevacizumab(贝伐珠单抗)MetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)

6、FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib ,Pembrolizumab晚期非小细胞肺癌个体化治疗战略：晚期非小细胞肺癌个体化治疗战略：基于基于EGFR和和ALK阳性阳性晚期NSCLC & PS 0-1EFGR 基因突变&am

7、p; ALK 阴性 & 非鳞癌EFGR基因突变 & ALK 阴性 & 鳞癌Bevacizumab* 适宜Bevacizumab* 不适宜引荐紫杉醇/卡铂 + 贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/- 贝伐单抗引荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇结合铂类顺铂或卡铂或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*EGFR 基因突变阳性EGFR TKI一线引荐Crizotinib 一线或二线ELM4-ALK 阳性Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2021引荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇结合铂类顺铂或卡铂或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*NCCN

8、 (2021.V7)一线必需明确基因突变情况一线必需明确基因突变情况一线治疗前明确基因情况来决议治疗战略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因情况NCCN NSCLC Guideline 2019.v7.NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群驱动基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研讨Barlesi F, et al. 2019 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2019 ASCO Abstract 7513.首个评价生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研讨NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研讨腺癌基因突变谱：亚洲研讨EGFR依

9、然是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y, et al. 2019 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2019. 140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5%PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%一代可逆一代可逆EGFR TKI及二代不可逆及二代不可逆TKI对于对于EGFR突变患者疗效一定突变患者疗

10、效一定Stravodimou A, Peters S. TJOP 2019; 1:63-71.目前发表的目前发表的EGFR TKI用于用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期期临床研讨，均一致性地显示了临床研讨，均一致性地显示了EGFR-TKI在在EGFR Mut+ 患者中显著的患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的引荐。患者一线治疗的引荐。EGFR突变患者非鳞癌治疗战略突变患者非鳞癌治疗战略在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类

11、证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCN NSCLC Guideline 2019.v7.EGFR-TKI已成为晚期已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分一线治疗一线维持治疗二线治疗三线治疗对象非鳞癌突变患者非鳞癌鳞癌EGFR突变阴性/未知非鳞癌鳞癌EGFR-TKI l一线治疗：一线治疗：lEGFR-TKI用于用于EGFR突变患者的一线首选治疗突变患者的一线首选治疗l一线换药维持治疗：一线换药维持治疗：l无论是无论是EGFR突变阴性突变阴性/未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用化疗

12、后换用EGFR-TKI作为维持治疗作为维持治疗l二、三线治疗：二、三线治疗：lEGFRT-TKI依然是依然是EGFR突变阴性突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择线的治疗选择l对对PS3-4患者患者EGFRT-TKI是独一的规范治疗选择是独一的规范治疗选择NCCN NSCLC Guideline 2019.v7.不同的驱动基因不同的患者预后不同的治疗方法不同的临床&病理特征ALK交融基因阳性非小细胞肺癌已成为NSCLC特定的亚型Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2021;27(26):4247-53几项前瞻性的研讨奠定了

13、克唑替尼在几项前瞻性的研讨奠定了克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗位置重排阳性患者中的治疗位置研究N (ALK+)患者类型ORR (%)DOR (月)PFS（月） HR PFSPROFILE10011149一线或经治患者 60.812.29.7-PROFILE100523901经治患者60（成熟数据） 10.5（成熟数据） 8.1（成熟数据） -PROFILE10074347经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PROFILE10145343一线患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451Camidge DR.,et al., Lancet On

14、col, 2019, 13: 1011-1019. 2 Kim et al., ESMO 2019; Abstract 1230PD3Blackhall, et al., ESMO 2019; Abstract 1231PD4 Shaw et al., ESMO 2019; Abstract LBA1_PR5 Mok T, et al., Poster presented at ASCO 2019 (Abstract 8002ALK的一线治疗：随着证据的累积的一线治疗：随着证据的累积,克唑替尼一线治疗克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调，从患者证据级别上调，从2A到到1克唑替尼一线治疗

15、ALK(+)患者证据级别上调从2A到1ALK重排阳性患者的治疗战略与EGFR突变坚持一致一线治疗前检测出ALK(+), 运用克唑替尼治疗一线化疗期间检测出ALK(+), 应终止或完成化疗后开场克唑替尼治疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗人源化的鼠人源化的鼠A4.6.1抗体抗体l重组人源化抗VEGF单克隆抗体l含93%人源化成份和7%鼠源成份l准确抑制VEGF，抑制血管生成1Presta LG, et al. Cancer Res 2019;57:45939贝伐珠单抗贝伐珠单抗PPPPP P P P VEGFX XX X一致提高缓解率一致提高缓解率47继续控制肿瘤生长继续控制肿瘤生长810减少腹水与积液减少

16、腹水与积液2,3,11,14201现有肿瘤脉管系统的衰退13(2) 新血管生长13,8抑制(3) 存活脉管系统的抗浸透性11131.Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019; 2. Willett, et al. Nat Med 2019; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2021; 4. Hurwitz, 2. et al. NEJM 2019; 5. Sandler, et al. NEJM 2019; 6. Escudier, et al. Lancet 2019; 7. Miller, et al. NEJM 2

17、019; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2019; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2019; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2019; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2019; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2019; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2019; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2019;15. Ribeiro, et al. Respi

18、rology 2021; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2021; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 2019;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2019; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2019; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2021贝伐单抗经过多重机制添加治疗有效性腺癌：一线方案OS分析A+方案最优 Median OS (months)Bev +CPCP1. Scagliotti, et al. JCO 2019; 2.

19、 Pirker, et al. Lancet 2021 3. Sandler, et al. JTO 2019; 4. Patel, et al. JCO 2021Cis/pemCis/gemCis/vin+cetuxCis/vinBev +carbo/pem顺铂+培美曲塞(JMDB)1HR=0.84顺铂+长春瑞滨+西妥昔单抗(FLEX)2HR=0.82贝伐珠单抗结合化疗(E4599)3HR=0.69贝伐珠单抗结合化疗*(Patel et al.)4 3.91.71.716%18%31%中位OS (月)贝伐珠单抗治疗的OS一致12个月AVAPERL6151050SAiL5AVAiL3(7.5m

20、g/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB112.3 13.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7 +HR=0.75ARIES4“13.61. Scagliotti, et al. Oncologist 2021; 2 Sandler, et al. NEJM 2019; 3. Reck et al Ann Oncol 2019; 4. Wozniak, et al. ASCO 2019; 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2019; 6. Barlesi et al ESMO 2019 A+方案治疗

21、非鳞NSCLC生存获益明显n针对针对T T细胞负性调控分子的单克隆抗体治疗细胞负性调控分子的单克隆抗体治疗 nCTLA-4CTLA-4、PD-1PD-1与它们的配体相结合可导致与它们的配体相结合可导致T T细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，继续的信号细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，继续的信号可导致可导致T T细胞功能耗竭，包括分化、分泌细细胞功能耗竭，包括分化、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能丧失胞因子、裂解肿瘤细胞的功能丧失n近年临床研讨中治疗肺癌明确有效的新型单近年临床研讨中治疗肺癌明确有效的新型单抗：抗：nIpilimumIpilimum抗体、抗体、PD-1PD-1及及PD-L1PD-L1抗体抗体

22、NivolumabNivolumab、Pembrolizumab MPDL3280APembrolizumab MPDL3280A肺癌的免疫治疗免疫治疗Ipilimumab及Pembrolizumab Ipilimumab：2019年3月25日，美国FDA同意了首个显示可让黑素瘤患者延伸OS的药物Yervoy。Ipilimumab结合卡铂+紫杉醇CP作为晚期NSCLC的一线治疗的期临床研讨结果阐明，CP方案序贯ipilimumab可延伸患者的无进展生存(PFS期5.1个月对4.2个月及免疫相关无进展生存irPFS期5.7个月对4.6个月，对OS期也有延伸趋势。Pembrolizumab(Key

23、truda) 在以前运用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出很高的活性，总缓解率可以到达21%。PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为19%-23%，PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为9%-13%。Nivolumab Nivolumab(Opdivo) Nivolumab(Opdivo)属抗属抗-PD-1-PD-1抑制剂，抑制剂，CheckMate-017CheckMate-017的的3 3期临床头对头比较期临床头对头比较OpdivoOpdivo和多西他赛治疗之前接受过治疗的，和多西他赛治疗之前接受过治疗的，鳞状的晚期非小细胞肺癌的疗效和平安性。由于独立的数据鳞状的晚期非

24、小细胞肺癌的疗效和平安性。由于独立的数据监测委员会评价监测委员会评价OpdivoOpdivo治疗组的总生存期明显优于多西他赛治疗组的总生存期明显优于多西他赛对照组对照组9.2m vs 6.0m9.2m vs 6.0m，到达预期的实验终点，施贵宝决，到达预期的实验终点，施贵宝决议终止该临床实验。议终止该临床实验。20192019年被年被FDAFDA同意为肺鳞癌顺应症。同意为肺鳞癌顺应症。PD-L1抗体MPDL3280A 2019年世界肺癌会议上公布，该药在一切的非小细胞肺癌患者中的总缓解率到达了23%。在以前或如今吸烟的患者中，缓解率更高。 MPDL3280A(PD-L1抗体)对照多西他赛作为非

25、小细胞肺癌二线/三线用药的临床二期实验： 在PD-L1高表达的患者中，MPDL3280A(PD-L1抗体)治疗效果在OS和PFS的目的上显著优于多西他赛，客观缓解率38% vs 13%，然而，对于PD-L1低表达患者差别不显著。分子靶向药物的后时代分子靶向药物的后时代- 耐药战略研讨耐药战略研讨TKIs 耐药的方式耐药的方式 药理性和生物性药理性和生物性Nature review, Clinical Oncology Augest,2019EGFR-TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2019晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失

26、败方式与后续管理研讨人群Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2019 Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治疗后三种临床失败方式Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2019 Jan;79(1):33-9.缓慢进展型部分进展型快速进展型Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2019 Jan;79(1):33-9.NSCLC EGFR-TKINSCLC EGFR-TKI治疗失败治疗失败不同失败方式的临床治疗方式不同失败方式的临床治疗方式快速进展疾病控制3个月与既往评价比较肿瘤负荷快速添加病症评分：2缓慢进展疾病控制6个月与既

27、往评价比较肿瘤负荷微小添加病症评分1部分进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；病症评分1化疗继续TKI继续TKI加部分干涉临床病症评分基于5项与肺癌相关的临床表现咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难与一项转移灶相关的临床表现如骨转移疼痛组成，无病症为0分，稳定为1分，任一病症恶化或新发均为2分。Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2019 Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗，适用于快速进展患者 部分进展者思索加用部分治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无病症缓慢进展时 明确耐药机制 & 参与新药临

28、床研讨 T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI2019 ESMO Lung Highlights.适用于CNS转移进展，结合脑部放疗ALK重排的TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2019克唑替尼耐药后的治疗选择第二代ALK抑制剂：Ceritinib(LDK378)Luc Friboulet，et al. Cancer Discovery 2019;4:662-673.Ceritinb是ATP竞争性的、有力的、选择性的ALK抑制剂。体外研讨显示，Ceritinib对于ALK的抑制造用是克唑替尼的20倍。对于H31

29、22和H2228两种ALK重排肺癌细胞系的抑制造用也比克唑替尼更强。对于克唑替尼治疗失败的ALK+患者Ceritinib依然有效Shaw AT, et al. 2019 ASCO Abstract 8010.克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC，LDK378治疗ORR=60%；PFS=8.6个月LDK378LDK378既往克唑替尼治疗既往克唑替尼治疗未经克唑替尼治疗未经克唑替尼治疗靶病变自基线最大变化靶病变自基线最大变化LDK378 400-750mg/dLDK378 400-750mg/d自基线最大变化 (%)PFS事件 100806040200-20-40-60-80-100l Alecti

30、nib Alectinib是一个新型的是一个新型的ALKALK抑制剂，抑制剂，GadgeelGadgeel等在等在 杂志报道了一项杂志报道了一项alectinibalectinib治疗克唑替治疗克唑替尼耐药的全身性转移尼耐药的全身性转移/ /脑转移的非小细胞肺癌患者的脑转移的非小细胞肺癌患者的期临床实验结果，期临床实验结果，alectinibalectinib显示出良好的抗瘤活性。显示出良好的抗瘤活性。在随后的在随后的期临床实验中，期临床实验中，alectinibalectinib的规范剂量确定的规范剂量确定为为600600 mgmg每日两次每日两次(Lancet(Lancet Oncol.O

31、ncol. 2019,152019,15：1119)1119)。l 在美国，在美国，FDAFDA赞同赞同alectinibalectinib用于克唑蒂尼治疗后发生用于克唑蒂尼治疗后发生进展的进展的ALKALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药阳性非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。突破性治疗的称号。第二代ALK抑制剂AlectinibNSCLCNSCLC靶向治疗展望靶向治疗展望 EGFR：三代：三代TKI-CO-1686，AZD9291 MET：Onartuzumab(MetMab)，Tivantinib(ARQ197)，Cabozantinib(XL184) FGFR1：Nintedanib，XL999 HER-2：阿法替尼：阿法替尼 RET/ROS交融基因：交融基因：AP2611，ASP3026 RAS/MAPK通路：通路：Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib HSP90：Ganetespid 第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &Da