抗炎治疗在慢性阻塞性肺疾病治疗中重要地位

1、目录目录慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺慢阻肺 )是一种常见的以持续气流受限为特是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。和并发症影响着疾病的严重程度。慢性阻塞性肺疾病全球倡议慢性阻塞性肺疾病全球倡议2015Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention

2、 of COPD. Updated 2015吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因原因随着年龄增加，烟草暴露导致的炎症超过一定水平就会引发慢阻肺。Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.炎症水平炎症水平儿童儿童成年成年老年老年生命早期的炎症生命早期的炎症-对感染的反应对感染的反应感染感染烟草暴露引烟草暴

3、露引起的炎症起的炎症(c)诱发慢阻肺的水平诱发慢阻肺的水平(d)诱发慢阻肺急性加重的水诱发慢阻肺急性加重的水平平感染感染死亡死亡死亡死亡烟草暴露会引起机体固有免疫和获得性免疫反应烟草暴露会引起机体固有免疫和获得性免疫反应Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.烟草暴露烟草暴露吸烟吸烟烟草暴露烟草暴露吸烟吸烟气管气管咳嗽反应咳嗽反应紧密连接紧密连接的完整性的完整性防御防御粘液纤毛粘液纤毛清除率清除率蛋白酶蛋白酶/抗蛋

4、白酶抗蛋白酶上皮屏障上皮屏障固有免疫固有免疫基因表基因表达改变达改变中性粒细胞中性粒细胞信号反信号反应应展开反展开反应应单核细胞单核细胞获得性免疫获得性免疫树突状树突状细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞B & T细胞细胞戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能参与并加速了慢阻肺的发展烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。(A)烟草暴露烟草暴露吸烟吸烟(B)呼吸道病毒呼

5、吸道病毒感染感染(C)肺损伤肺损伤(D)肺损伤加重肺损伤加重固有免疫反应固有免疫反应获得性获得性免疫反应免疫反应促进促进固有免疫反应固有免疫反应自体免疫反应自体免疫反应Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害，使机体易发感染S Sethi, et al. NEJM 2008;359:2355炎症反应 慢阻肺进展 促发因子（吸烟、儿童期呼吸系统疾病） 微生物定植 气道上皮

6、损伤 急性加重 微生物抗原 先天性肺防御机制受损蛋白水解活性增强 蛋白酶-抗蛋白酶抗体失衡 气道气道炎症引起小气道阻塞炎症引起小气道阻塞Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.支气管周纤维化支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细细胞增生（巨噬细胞，胞，CD8+细胞）细胞）气道内腔正常扩张受限气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道粘液栓阻塞小气道腔内炎

7、性渗出物腔内炎性渗出物气道炎症引起肺实质破坏气道炎症引起肺实质破坏肺泡壁破坏肺泡壁破坏弹性丧失弹性丧失肺毛细血管床破坏肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬炎症细胞增多：巨噬细胞，细胞，CD8+淋巴细淋巴细胞胞肺泡结构受到破坏肺泡结构受到破坏Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.小叶中央型肺气小叶中央型肺气肿肿CD8+ T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的

8、增加，细胞凋亡指数也随之增大。气道炎症不断加剧导致肺气肿加重气道炎症不断加剧导致肺气肿加重Cosio MG, Majo J, et al. Inflammation of the Airways and Lung Parenchyma in COPD. CHEST 2002; 121:160S165SCD8+ T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞凋细胞凋亡指数亡指数CD8+ T细胞数量细胞数量/mm肺泡壁肺泡壁气道炎症不断加剧导致气道炎症不断加剧导致肺功能下降更快肺功能下降更快 30 201000诱导痰中的中性粒细胞诱导痰中的中性粒细胞 (%)9020 3080607

9、05040FEV1 下降速率下降速率 (mL/年年)P 0.01Stanescu et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267- 271入选46例吸烟者和戒烟者，中位年龄64岁，随访15年，检测肺功能、诱导痰细胞计数。气道炎症不断加剧导致急性加重气道炎症不断加剧导致急性加重1全身性炎症全身性炎症支气管狭窄支

10、气管狭窄水肿；痰液水肿；痰液呼气性气流受限呼气性气流受限心血管疾病心血管疾病急性加重症状急性加重症状动态性肺过度充气动态性肺过度充气气道炎症发生炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等） Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.2. 陈亚红等, 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次次2气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制11.Thorax.2006;61(5):448-454.2.John R.Hurst.

11、Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;15:19-22慢性阻塞性肺疾病急性加重的机制图2贯穿于慢性阻塞性肺疾病发生发展的全过程贯穿于慢性阻塞性肺疾病发生发展的全过程目录目录一项前瞻性、观察研究，纳入205例COPD患者，记录身体质量指数（BMI）、FEV1占预计值百分比（ FEV1 %）、BODE指数（包括四个变量：体质指数、气流阻塞程度、呼吸困难和运动能力）分别在COPD急性加重期，急性加重后6个月、1年、2年的变化。Claudia G.et al.CHEST.2007;131:696-704.慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害慢性阻塞性肺疾病急性加重

12、未来危害加速肺功能的下降加速肺功能的下降急性加重期急性加重后6个月急性加重后1年急性加重后2年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后，随访到随访到时，患者时，患者自1990-2005年间，将第一次因慢性阻塞性肺疾病急性加重的住院患者共73106例纳入研究，随访17年，观察患者全因死亡率，合并疾病等。Suissa S et al. Thorax2012;67:957963慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害患者生存率逐年降低患者生存率逐年降低第一次严重的急性加重后的时间（年）生存率%慢性阻塞性肺疾病患者急性加重慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后的生存

13、率逐年降低后的生存率逐年降低慢性阻塞性肺疾病患者慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后急性加重后3.6年年慢性阻塞性肺疾病患者慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后急性加重后7.7年年目录目录慢性阻塞性肺疾病全程治疗目标慢性阻塞性肺疾病全程治疗目标GOALS急性期治疗急性期治疗稳定期治疗稳定期治疗最大程度降低当前急需加重的最大程度降低当前急需加重的影响影响预防可能发生的急性加重预防可能发生的急性加重减轻症状：减轻症状：1.缓解症状2.改善运动耐量3.改善生活质量减少风险：减少风险：1.预防疾病进展2.预防和治疗急性加重3.降低死亡率Global Strategy for the Diagnosis,Manag

14、ement,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015./.慢性阻塞性肺疾病全程管理策略慢性阻塞性肺疾病全程管理策略Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015. 抗炎治疗覆盖慢性阻塞性肺疾病全程管理抗炎治疗覆盖慢性阻塞性肺疾病全程管理MANAGEMENT急性期药物治疗急性期药物治疗稳

15、定期药物治疗稳定期药物治疗支气管舒张剂支气管舒张剂（临床对照研究不充分）糖皮质激素糖皮质激素（缩短康复时间，改善肺功能（缩短康复时间，改善肺功能与动脉血氧，并减少早期复发与动脉血氧，并减少早期复发的风险）的风险）抗生素抗生素（使用存在争议）支气管舒张剂支气管舒张剂糖皮质激素糖皮质激素（推荐与（推荐与LABA联合使用）联合使用）Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015./.抗生素在

16、慢性阻塞性肺疾病治疗中的作用有争议抗生素在慢性阻塞性肺疾病治疗中的作用有争议1一项涉及一项涉及2012年年9月前月前Cochrane注册对照临床研究中心、注册对照临床研究中心、MEDLINE、 EMBASE 与其它电子数据库与其它电子数据库的大量数据的的大量数据的Meta分析显示分析显示，在住院慢性阻塞性肺疾病急性发作患者中应用抗生素，在住院慢性阻塞性肺疾病急性发作患者中应用抗生素，对减少死亡率、缩短住院时间没有显著效果。对减少死亡率、缩短住院时间没有显著效果。1. Daniela J Vollenweider, et al. Cochrane Database of Systematic R

17、eviews 2012, Issue 12.何权瀛.中国呼吸与危重监护杂志.2014;13(1):5-9慢性阻塞性肺疾病的药物治疗存在抗生素滥用慢性阻塞性肺疾病的药物治疗存在抗生素滥用慢性阻塞性肺疾病治疗用药五花八门，慢性阻塞性肺疾病治疗用药五花八门，虽然调查表中未显示慢性阻塞性肺疾病患者是否处于急性加重期，虽然调查表中未显示慢性阻塞性肺疾病患者是否处于急性加重期，但是抗生素在前但是抗生素在前5位，滥用已是不争的事实位，滥用已是不争的事实本调研随机选择了我国东南西北中具有地域和经济文化差异的本调研随机选择了我国东南西北中具有地域和经济文化差异的10省省( 区市区市) 的的30家基层医院，调研结

18、家基层医院，调研结果显示，果显示，糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物Barnes PJ.Br J Pharmacol.2011 May;163(1):29-43英国药理学杂志英国药理学杂志2011年发表的文章指出，年发表的文章指出，在治疗慢性炎症性疾病、免疫疾病方面，在治疗慢性炎症性疾病、免疫疾病方面，糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物目录目录慢性阻塞性肺疾病治疗方案慢性阻塞性肺疾病治疗方案全程抗炎全程抗炎1 .布地奈德/福莫特罗（信必可 ）说明书2.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AEC

19、OPD)诊治中国专家共识(2014年修订版).国际呼吸杂志, 2014, 34(1):1-10. 3. 布地奈德混悬液（普米克令舒）说明书布地奈德（急性期）布地奈德（急性期）+布地奈德布地奈德/福莫特罗（缓解期）福莫特罗（缓解期）注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）3FVC：用力肺活量组间组间P0.05Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能改善与甲强龙相当对肺功能改善与甲强

20、龙相当急性期急性期一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg 每天一次 静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg 每天两次 雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg 每天两次 雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655.一项随机对照研究，纳入30例中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成治疗组(n=15):常规治疗基础上+普米克令舒2ml+

21、吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5ml+生理盐水2ml 雾化吸入，每日两次；对照组（n=15）给予常规治疗，包括抗炎、扩管、祛痰，纠正水电解质紊乱等，疗程均为5天。主要观察指标：COPD生活质量评分、血气分析、肺功能、住院时间等。P0.05含雾化吸入布地奈德的综合疗法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重含雾化吸入布地奈德的综合疗法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重急性期急性期与对照组相比，显著缩短患者的住院时间与对照组相比，显著缩短患者的住院时间雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125.一项随

22、机对照研究，纳入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者随机分成两组，治疗组(n=26):布地奈德2mg+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入；对照组(n=21)：生理盐水4ml+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入，疗程均为10天。主要观察指标：雾化治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。组内比较P0.05组间比较P0.05组内比较P0.05组间比较P0.05急性期急性期对患者血糖无显著影响对患者血糖无显著影响急急性性期期雾化吸入布地奈德降低慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响雾化吸入布地奈德降低慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响1.Yil

23、mazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 2.何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655. 3.陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125.布地奈德布地奈德/福莫特罗与单用福莫特罗相比福莫特罗与单用福莫特罗相比Data on file显著降低慢阻肺患者急性加重风险显著降低慢阻肺患者急性加重风险稳定期稳定期注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。信必可与布地奈德相比-23.6%-13.6%-30%-25%-20%-15%-10%-5

24、%5%0P=0.236P=0.029-25.5%P=0.015信必可信必可与福莫特罗相比与安慰剂相比本研究共纳入了1022例慢阻肺患者（平均支气管舒张剂前FEV1为36%），初始接受福莫特罗（9ug,bid）和口服泼尼松龙（30mg,od）,治疗2周。之后患者随机分配至吸入布地奈德/福莫特罗320/9ug、布地奈德400ug、福莫特罗9ug或安慰剂组，治疗12个月）。比例更好稳定肺功能更好稳定肺功能稳定期稳定期Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例COPD患者在两周筛选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受信

25、必可 320/9g bid（n=254)，布地奈德400g bid（n=257) ，福莫特罗9g bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。p0.001信必可与安慰剂和布地奈德比信必可与安慰剂和布地奈德比 p=0.002 信必可与福莫特罗比信必可与福莫特罗比 p0.001 福莫特罗与安慰剂比福莫特罗与安慰剂比 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919布地奈德布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比福

26、莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。32布地奈德单用或联用福莫特罗均不增加肺炎风险布地奈德单用或联用福莫特罗均不增加肺炎风险Sin DD, et al lancet 2009;374:712-9.2 4 6 8 10 12稳定期COPD发生肺炎不良事件的患者百分比（%）布地奈德组对照组随访时间（月）布地奈德组（吸入布地奈德，伴或不伴福莫特罗治疗）对照组（安慰剂或单用福莫特罗治疗）P=NS风险患者数COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗（伴或不伴福莫特罗治疗，并至少随访6个月）的7项大型临床研究的荟萃分析，评

27、估COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗与对照治疗（安慰剂或但用福莫特罗）的肺炎风险。研究表明，COPD患者吸入布地奈德治疗1年，未增加肺炎风险。注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。稳定期稳定期实现慢性阻塞性肺疾病全程管理实现慢性阻塞性肺疾病全程管理慢性阻塞性肺疾病全程管理慢性阻塞性肺疾病全程管理急性期急性期稳定期稳定期最大程度降低最大程度降低当前急需加重的影响当前急需加重的影响11.雾化吸入布地奈德有效改善肺功雾化吸入布地奈德有效改善肺功能能22.与对照组相比，含雾化吸入布地与对照组相比，含雾化吸入布地奈德的综合疗法显著缩短住院时间奈德的

28、综合疗法显著缩短住院时间33.雾化吸入布地奈德对血糖无影响雾化吸入布地奈德对血糖无影响4吸入布地奈德吸入布地奈德/福莫特罗福莫特罗1. 与单用福莫特罗相比，显著减少急与单用福莫特罗相比，显著减少急性加重性加重52. 与单用布地奈德或福莫特罗相比，与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著稳定肺功能显著稳定肺功能63.布地奈德单用或联用福莫特罗均不布地奈德单用或联用福莫特罗均不增加肺炎风险增加肺炎风险7减轻症状减轻症状减少风险减少风险11.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015./.2. Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 3.何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655. 4.陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125. 5.Szaf