风湿病合并结核感染诊治的进展与共识演示教学

1、风湿病合并结核感染诊治的进展与共识结核感染的临床分类潜伏性结核（潜伏性结核（LTBI）活动性结核（活动性结核（in the lungs）Inactive,contained tubercle bacilli in the bodyActive,multiplying tubercle bacilli in the bodyTST or blood test results usually positiveTST or blood test results usually positiveChest x-ray usually normalChest x-ray usually abnormal

2、Sputum smears and cultures negativeSputum smears and cultures may be positiveNo symptomsSymptoms such as cough,fever,weight lossNot infectiousOften infections before treatmentNot a case of TBA case of TB活动性结核与潜伏性结核潜伏结核感染的定义 根据TST（结核菌素试验 ）应答，WHO估计全球1/3的人口感染了结核。 TST试验和IGRA（干扰素释放试验）所检测的潜伏期是指缺乏结核病临床表现而潜

3、伏期是指缺乏结核病临床表现而出现分支杆菌特异性出现分支杆菌特异性T T细胞持续应答的细胞持续应答的一种状态一种状态。LTBI 在结核病控制中的地位 流行病学调查显示, 有85% 90% 新诊断的活动性肺结核由结核菌素试验阳性的LTBI 演变而来。Horsburgh CR Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. N Engl JMed,2004, 350: 2060 2067LTBI 在结核病控制中的地位 中低收入国家LTBI发病率：其中中国为45%！ 通过系统

4、性综述结果发现，中低收入国家卫生工作者中LTBI发生率平均为54%（3379%），每年的新发病率为0.524.3%； 发达国家卫生工作者中LTBI的发生率为555%。原有的结核检查手段PPD试验 4872h后测定皮肤硬结直径（横径+纵径）/2在BCG接种地区如何应用PPD试验诊断结核感染？ 临床意义 1、5IU阴性：排除意义大；5IU阴性，一周后重复（增强）试验仍阴性或高浓度100IU阴性，大多可排除结核感染 2、高稀释度（1IU）强阳性（+），诊断意义大。PPD试验假阴性的原因： 疾病本身导致的免疫紊乱 使用免疫抑制剂药物 激素显著抑制PPD反应PPD试验假阳性的原因： 既往接种过卡介苗 其

5、他非结核分枝杆菌感染-干扰素释放实验（IGRAs) 试剂盒中采用的两个抗原(ESAT-6 & CFP10) 均来自结核分枝杆菌基因组RD1区域所有的卡介苗均缺失RD1区基因 因此，结核感染结核感染T细胞斑点试剂盒不会受卡介苗接种影响细胞斑点试剂盒不会受卡介苗接种影响 大多数环境分枝杆菌也缺失RD1区基因（仅结核分枝杆菌复合群存在RD1区）-干扰素释放实验（IGRAs) 采用酶联免疫吸附测定（ELISA）或酶联免疫斑点（ELISPOT）法定量检出受检者全血或外周血单个核细胞对结核分枝杆菌特异性抗原的IFN-检测释放反应，用于结核菌潜伏感染的诊断。 美国：基于ELISA的QuantiFER

6、ON-TB（GIT-G），应用酶联免疫吸附试验对全血中的致敏T 细胞再次受到特异性抗原刺激后所释放的IFN-进行检测。 欧洲：基于ELISPOT的T-Spot.TB ，采用高灵敏度的酶 联免疫斑点( enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT) 技术, 在结核杆菌特异性抗原刺激下, 测定外周血单个核细胞( peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 中能够释放IFN-的T 细胞数量。 Menzies 等对1966 2006 年的相关文献和数据进行的Meta 分析显示, QFT 和T-SPOT 的总体特异度分别为97. 7%

7、 和92. 5% , 2 种试验的特异度在BCG接种人群中均明显高于结核菌素试验( 约为56% ) 。尽管在正常的健康人群中, 三者的敏感性没有明显差别, 但有实验表明全血IFN-测定在免疫抑制特别是HIV 感染的人群中, 敏感性要高于结核菌素试验。Menzies D, Pai M. Comstock G. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Int Med,

8、2007, 146: 340 354IGRAs对于接种BCG人群筛查特异度更高中国高危因素人群中LTBI的发病率TSPOT检测结果在接受调查的高危人群中 LTBI 发病率是 33.6%，发病率是最高的实验室的工作人员(43.4%) T-SPOTTB检测的实验过程用BD CPT 管或Ficoll提取液收集外周血单个核细胞结核特异抗原（ESAT-6/CFP 10）刺激结核特异的效应T淋巴细胞使 其分泌-干扰素效应T淋巴细胞分泌的-干扰素与膜板预包被的抗-干扰素抗 体结合并固定在细胞周围过夜孵育，洗板，加入酶标二抗加入底物工作液，用肉眼或放大镜计算斑点数1个斑点=1个效应T细胞实验结果T-SPOT.

9、TB技术适用范围： 1、结核病辅助诊断/疗效评价“菌阴”结核病患者的辅助诊断肺外结核的鉴别诊断抗痨治疗的疗效评价 2、免疫力低下/受抑制患者的结核诊断/感染筛查使用生物制剂/免疫抑制剂患者的结核感染筛查HIV感染者/肾透析患者/器官移植患者 3、儿童结核病的辅助诊断 4、结核密切接触者/高危人群的结核感染筛查结核病患者的家属/医务工作者/监狱囚犯 5、接触追踪T-SPOT.TB检测的临床意义与缺点The Journal of Rheumatology 2008;35:7 酶联免疫斑点试验和结核菌素试验在用抗肿瘤坏死因子治疗的风湿疾病患者中筛选潜在性结核病的对比研究方法 将研究对象分为三组：接种

10、过，不明确和没有接种过的。记录免疫抑制剂使用情况包括类固醇和缓解病情抗风湿药。对每位患者进行胸部照片，以此评估患者是活动性结核或者是既往患过结核病。对于可疑活动性肺结核的患者应该由呼吸内科专科医生评估并进行进一步检查（包括痰培养结核分枝杆菌，肺部CT检查等）。结核菌素试验阳性（结节5mm）或者ELISA试验阳性而无活动性结核病证据的患者应在使用抗肿瘤坏死因子药物前口服异烟肼（300inclusion/d,服用一个月）进行预防性治疗。研究对象的特征特征例数70性别，男/女33/37年龄50.916.9所患风湿疾病及所占比例类风湿性关节炎32（45.7）强直性脊柱炎18（25.7）银屑病关节炎12

11、（17.1）克罗恩脊柱关节病2（2.9）未分化的脊柱关节病6（8.6）免疫抑制药物的使用（DMARDS和或激素）43（61.4）使用DMARDS药物39（55.7）使用类固醇激素药物29（41.4）每天使用激素的剂量mgSD6.85.2激素治疗的时间 月SD26.429.1合并症15（21.4）慢性肝脏疾病（HBV或HCV）9糖尿病3慢性阻塞性肺疾病2淀粉样变性1卡介苗接种史无接种史16（22.9）明确的接种史28（40）不明确26(37.1)结核病暴露史或胸部照片显示既往有结核病8（11）结 果结 果 研究对象中有27位结核菌素试验阳性，占38.6%，16位酶联免疫斑点试验阳性，占 22.8

12、%。这两种检验方法的符合率为72.8%。 结核菌素试验的阴性符合率为90.6%（3943）比阳性符合率高很多（44.4%1227）。两种检测方法不一致的为19例（占27.1%）。多变量分析显示影响两种方法结果不一致的原因与既往卡介苗接种史有关联（P=0.01） 结核菌素试验阴性的43例当中有4例为斑点试验阳性，即TST-Elispot+与类固醇激素的使用有关联（P=0.04）。 可以发现在结核菌素试验27例阳性中有15例为斑点试验阴性（占55.6%）。 TST+/Elispot- ，提示病人不需要接受异烟肼治疗。，提示病人不需要接受异烟肼治疗。 方法： 用TSPOTTB试剂盒对126例明确诊断

13、的风湿性疾病患者血液标本进行结核分枝杆菌(Mtb)特异性T细胞应答的检测，同时对所有病例做结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验进行联合分析。 结果： TSPOT检测阳性率238，PPD试验阳性率为349，两者一致率为714。其中PPD(-)者中11例TSPOT(+)，占134；PPD(+)中有25例TSPOT(-)，占568。有卡介苗接种史的患者PPD试验的阳性率显著高于无卡介苗接种史的患者(41与19，P005 ） 结论：介苗接种影响风湿性疾病患者PPD试验的结果，但对TSPOT检测结果未造成影响。 TSPOT 技术检测显示本研究风湿性疾病患者中的结核潜伏感染率为风湿性疾病患者中的结核潜伏感染

14、率为238。风湿病患者的结核病筛查标准 1、各国对于评价PPD在风湿病患者LTBI筛检中的意义尚无统一的判定标准 -BCG接种以及非结核分支杆菌（NTM）的感染可 增加PPD的假阳性率 -免疫治疗可增加PPD的假阳性率 2、-干扰素释放实验（IGRAs)可避免BCG和NTM 感染带来的假阳性 -其采用的抗原与BCG及绝大多数BTM无交叉 -IGRAsIGRAs受免疫抑制剂药物的影像比受免疫抑制剂药物的影像比TSTTST小小辅助检查 胸部胸部X线片、线片、TST和和(或或)IGRAs，必要时可补充胸，必要时可补充胸部部CT检查检查 有条件者建议优选IGRAs检测；尤其对于下列患者群，采用IGRA

15、s检测相对必要： 1.结核病及非结核分支杆菌感染的高发区人群 2.卡介苗接种者 3.曾接受过免疫抑制治疗的患者 4.合并糖尿病的患者 5.TST硬结10 mm的患者 胸部CT较胸部x线片更可靠，病情需要时，可检查胸部CT类风湿关节炎患者（RA）结核病发病风险高于普通人群 比较RA患者与普通人群TB发生情况普通人群发病率（每100，000例患者）RA患者发病率（每100，000例患者）RR*85%Cl加拿大4.245.810.97.9-15日本25.842.43.21.21-8.55韩国652578.94.6-17.2西班牙231344.132.59-6.83RR:与普通人群的相对比率 RARA

16、患者结核病发生率约为普通人群的患者结核病发生率约为普通人群的310310倍倍TSPOT和TST在RA患者中的阳性率结核结节：上皮样细胞+郎汉斯巨细胞+少量反应性增生的成纤维细胞+淋巴细胞左下角：放大的郎汉斯巨细胞“ wall off ” the infected pathogen结核肉芽肿结核结节：能限制结核分枝杆菌扩散并杀死结核分枝杆菌 抗TNF-拮抗剂增加TB发病风险的原因 TNF-是一种前炎症因子，在慢性炎症性疾病过程中起关键性作用，如RA； TNF-主要的生物作用之一即在宿主体内防护细菌、病毒和寄生虫的感染； 对于TB病人， TNF-激活T-细胞，促进肉芽肿形成，促进肉芽肿形成，对急性

17、结核分枝杆菌有防护作用对急性结核分枝杆菌有防护作用。 生物制剂治疗能增加结核感染的发生风险 预防性治疗可以预防患者发生结核潜伏感染再活动的发生预防性治疗降低结核发病：来自RCT（）研究的数据研究对象及研究方法 Golimumab(戈利木单抗)III期临床试验 排除/纳入标准：-随机纳入全球5项研究中心接受Golimumab治疗的炎症性关节炎患者-筛查前无活动性结核或结核潜伏感染（或者3年内有结核潜伏感染但已接受治疗）-结核患者密切接触史，推荐接受专科治疗 结核筛查手段：-TST、IGRAs和胸片结果 有2303名随机接受Golimumab和安慰剂的患者，其中2210名患者接受Golimumab

18、治疗 根据研究标准，317名患者接受异烟肼预防治疗 接受预防性结核治疗组： -没有患者发展为活动性结核 未接受预防性治疗组： -5名患者发展为活动性结核 -包括肺结核、结核性胸膜炎、脊柱结核 -均接受Golimumab治疗，治疗开始后6个月发展为活动性结核者2人，6个月后发生者4人预防治疗可以预防抗TNF-治疗引起的结核发病 5名接受戈利木单抗治疗的炎症性关节炎患者发生活动性结核 -均未接受结核预防性治疗 -均来自结核高发地区（菲律宾、台湾、韩国、乌克兰） -2例疑似潜伏结核发生再活动，剩余3例疑似新的感染 在结核高发地区，无论是考虑再活动还是新的感染，都有必要在开始抗TNF-治疗后检测结核中国指南预防性抗结核治疗方案：有待进一步循证医学证据 1)异烟肼03 g/d，利福平045g/d，连续治疗6个月 2)异烟肼06 g，每周2次，利福喷丁06 g，每周2次，连续治疗6个月 3)在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF拮抗剂 由于我国结核病发生率高的同时耐药结核病的比率依然较高，因此，我国不推荐单药预防性治疗