美多芭的历史学习教案

1、会计学1美多芭的历史美多芭的历史(lsh)第一页，共71页。第1页/共71页第二页，共71页。第2页/共71页第三页，共71页。第3页/共71页第四页，共71页。第4页/共71页第五页，共71页。第5页/共71页第六页，共71页。第6页/共71页第七页，共71页。第7页/共71页第八页，共71页。第8页/共71页第九页，共71页。第9页/共71页第十页，共71页。第10页/共71页第十一页，共71页。第11页/共71页第十二页，共71页。第12页/共71页第十三页，共71页。第13页/共71页第十四页，共71页。第14页/共71页第十五页，共71页。第15页/共71页第十六页，共71页。第16

2、页/共71页第十七页，共71页。第17页/共71页第十八页，共71页。左旋多巴临床应用问题左旋多巴临床应用问题 LD是控制帕金森病症状是控制帕金森病症状,最广泛使最广泛使用的用的,最有效的最有效的,首选治疗药物首选治疗药物; LD治疗后，治疗后，PD症状均得到症状均得到(d do)改改善；善； 几乎所有的帕金森病患者最终均需几乎所有的帕金森病患者最终均需使用左旋多巴使用左旋多巴;第18页/共71页第十九页，共71页。 开始清晨LD50mg， 每3 7天，逐渐增加剂量50 100mg， 3 6月，达到100 200mg； 使用LD后几天，通常就可出现疗效， 一些患者需要数周， 少数患者甚至(sh

3、nzh)需几个月，症状才改善， LD最大治疗效果， 多在最后一次加量后，3 6周出现；第19页/共71页第二十页，共71页。左旋多巴的生物左旋多巴的生物(shngw)特性特性第20页/共71页第二十一页，共71页。Kempster et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry1990第21页/共71页第二十二页，共71页。Mov Disord 1986;1:187-92Neurology 2001;57(10 Suppl3):S34-8第22页/共71页第二十三页，共71页。左旋多巴神经左旋多巴神经(shnjng)(shnjng)营养作用营养作用 如果左旋多巴对人类

4、黑质确实有如果左旋多巴对人类黑质确实有毒性作毒性作用，则可能出现下列情况：用，则可能出现下列情况： (1) (1) 接受较大累积剂量接受较大累积剂量 LD LD 的的PDPD患者比患者比接受较少剂量的平均寿命要短；接受较少剂量的平均寿命要短； (2) (2) 正常人长期接受正常人长期接受LDLD后可出现后可出现帕金森帕金森综合征，尸解应该发现神黑质经元减少综合征，尸解应该发现神黑质经元减少； (3) (3) 使用左旋多巴患者的疾病进展使用左旋多巴患者的疾病进展要比要比自然进展快；自然进展快； 第23页/共71页第二十四页，共71页。 LD LD对平均寿命的影响对平均寿命的影响 934 934例

5、例PDPD进行进行2222年长期年长期(chngq)(chngq)观察观察，首诊后开，首诊后开始计生存期；始计生存期； 患者分为两组，发病后并就诊严格患者分为两组，发病后并就诊严格限制限制LDLD使用的病例（使用的病例（215215例），其余不限制例），其余不限制LDLD使使用（用（719719例）；例）； 每组患者生存期与当地年龄、性别每组患者生存期与当地年龄、性别相当相当正常人群进行比较；正常人群进行比较；第24页/共71页第二十五页，共71页。 严格限制左旋多巴使用的严格限制左旋多巴使用的PD，随访发现，随访发现(fxin)此组患者的生存期较期望值明显缩短；此组患者的生存期较期望值明显缩

6、短；第25页/共71页第二十六页，共71页。 PD 患者未接受患者未接受 LD 治疗的死亡率是同龄人治疗的死亡率是同龄人的的 3 倍；倍； 并且死亡率随病程延长并且死亡率随病程延长(ynchng)而增加；而增加； 若不治疗：若不治疗： 5年，约年，约30%患者致残或死亡；患者致残或死亡； 5 9年，年， 60% 1014年，年， 80%第26页/共71页第二十七页，共71页。 左旋多巴应用后，左旋多巴应用后，PD的死亡率在治疗前的死亡率在治疗前 5 年几乎回复到正常水平，使年几乎回复到正常水平，使PD患者患者(hunzh)的预期的预期寿命增加了一倍；寿命增加了一倍；第27页/共71页第二十八页

7、，共71页。 LD对人黑质神经元的影响对人黑质神经元的影响 1972年年,Yahr等报道一组等报道一组PD的尸解表明的尸解表明,应用及未应用应用及未应用LD治疗的病人之间并没有不治疗的病人之间并没有不同的病理发现同的病理发现,其中其中2例接受例接受LD治疗的进行治疗的进行了电镜检查了电镜检查(jinch),为发现有与应用为发现有与应用LD有关有关的组织的组织学改变；学改变； Quinn报道了报道了1例例72岁的男性岁的男性,有有PD类的症状类的症状,服服用用LD6片片/日日,2年后尸解表明年后尸解表明,黑质及蓝斑无任何黑质及蓝斑无任何神神经原脱失；经原脱失；第28页/共71页第二十九页，共71

8、页。 2例原发性震颤患者被误诊为例原发性震颤患者被误诊为 PD，分别，分别使用使用LD 治疗治疗21. 5年和年和12. 5年，停用年，停用LD 7年年和和2年后无年后无PD表现；表现； 1例原发性震颤患者，例原发性震颤患者，LD 治疗治疗26年，死年，死后尸解黑质正常；后尸解黑质正常； 2例多巴反应例多巴反应(fnyng)性肌张力障碍患者性肌张力障碍患者，LD治治疗疗11年和年和29年，未出现年，未出现PD的表现；的表现；第29页/共71页第三十页，共71页。 因误诊因误诊(w zhn)而长期服用而长期服用 LD 的正的正常个体未常个体未出现出现 PD症状，症状，PET 扫描未见异常，组织扫

9、描未见异常，组织学检查也没有发现黑质神经元数目有下降学检查也没有发现黑质神经元数目有下降； 表明表明LD对正常黑质无损伤作用；对正常黑质无损伤作用；第30页/共71页第三十一页，共71页。 6例例 PD 或脑炎后帕金森综合征患者或脑炎后帕金森综合征患者(hunzh)应应用用LD治疗后，尸检表明病理变化在各个方治疗后，尸检表明病理变化在各个方面都类似于没有接受面都类似于没有接受LD治疗的患者治疗的患者(hunzh)； 使用和未使用使用和未使用 LD 的的PD患者患者(hunzh)脑中脑中存活存活黑质细胞的数目无差异；黑质细胞的数目无差异；第31页/共71页第三十二页，共71页。 1例生前曾成功地

10、接受胎儿中脑腹侧移例生前曾成功地接受胎儿中脑腹侧移植物，术后持续植物，术后持续 LD 治疗，后死于其他原治疗，后死于其他原因的因的PD患者，尸检发现大量移植的患者，尸检发现大量移植的DA神经神经元存活，而且有稠密元存活，而且有稠密(chum)的轴索纤维形成的轴索纤维形成，显，显示了示了LD 治疗可能对患者有利治疗可能对患者有利 ；第32页/共71页第三十三页，共71页。 LD对病情的影响对病情的影响 如果如果LD有毒，那么长期接受大剂量有毒，那么长期接受大剂量(jling)LD患者的生存期要比接受较少剂量患者的生存期要比接受较少剂量(jling)的生存的生存期期短；短； 越早使用越早使用LD，

11、患者所接受的，患者所接受的LD累积剂累积剂 量越大量越大 ； 第33页/共71页第三十四页，共71页。 LD延长患者寿命，证实延长患者寿命，证实LD治疗没有加治疗没有加速疾病进程；速疾病进程； 在临床试验中，在临床试验中，LD 与与 DA 激动剂比较激动剂比较并没有加重并没有加重PD患者症状和体征的进展；患者症状和体征的进展； 左旋多巴持续治疗可延缓运动障碍的进左旋多巴持续治疗可延缓运动障碍的进展；展； 以上以上(yshng)大量研究表明大量研究表明,对于对于PD或非或非PD的患者的患者LD均没有毒性均没有毒性,这与我们以往这与我们以往30年的临床经验年的临床经验是相一致的；是相一致的；第34

12、页/共71页第三十五页，共71页。 动物实验表明动物实验表明 LD 抑制抑制 6-OHDA 诱导的损伤细胞迟发诱导的损伤细胞迟发性死亡；性死亡； MPTP 小鼠每天注射小鼠每天注射 LD ，没有发现对，没有发现对DA能神经元造成任何损害；能神经元造成任何损害； 左旋多巴可防止多巴胺神经元细胞死亡左旋多巴可防止多巴胺神经元细胞死亡，增加多巴胺突触的数目和分支，增加多巴胺突触的数目和分支(fnzh)； LD可通过轴索生长方式促进残余可通过轴索生长方式促进残余 DA能能神经元支配的纹状体神经恢复；神经元支配的纹状体神经恢复；第35页/共71页第三十六页，共71页。 左旋多巴能提高谷胱甘肽的水平等途左

13、旋多巴能提高谷胱甘肽的水平等途径间接起营养作用；径间接起营养作用； 左旋多巴可作为营养因子、神经保护左旋多巴可作为营养因子、神经保护分子分子(fnz)； 左旋多巴对于神经生长因子有增效作左旋多巴对于神经生长因子有增效作用，它的存在放大了神经生长因子的功用，它的存在放大了神经生长因子的功效，促进轴突生长；效，促进轴突生长；第36页/共71页第三十七页，共71页。 长期左旋多巴治疗对于存留的黑质长期左旋多巴治疗对于存留的黑质 - 纹纹状体中的多巴胺能神经元不仅没有状体中的多巴胺能神经元不仅没有(mi yu)毒性，反毒性，反而可促进神经元功能的恢复；而可促进神经元功能的恢复； 在低浓度在低浓度 LD

14、 胎鼠中脑神经元及皮层星胎鼠中脑神经元及皮层星形胶质细胞培养液中，形胶质细胞培养液中，DA 能神经元存活率能神经元存活率增加，神经元突起的数目及分支增多；增加，神经元突起的数目及分支增多；第37页/共71页第三十八页，共71页。左旋多巴神经营养作用左旋多巴神经营养作用 胶质细胞存在：胶质细胞存在： 决定决定LDLD毒性毒性(d xn(d xn) )是否是否发生的关键因素；发生的关键因素； LD LD 浓度大小：浓度大小： 决定决定LDLD是诱导变性还是保护是诱导变性还是保护效应效应 ；第38页/共71页第三十九页，共71页。胶质细胞胶质细胞 星形胶质细胞存在能明显减弱星形胶质细胞存在能明显减弱

15、LDLD的神的神经毒性；经毒性； LD LD浓度高达浓度高达200M200M培养环境下，培养环境下，如果如果有胶质细胞，有胶质细胞，DADA能神经元存活率明显能神经元存活率明显提高；提高； 胶质细胞能有效地使胶质细胞能有效地使LDLD，通过，通过MAO-BMAO-B代谢代谢(dixi)(dixi)产生的产生的H2O2H2O2失去毒性失去毒性；第39页/共71页第四十页，共71页。神经营养作用：神经营养作用：LD浓度浓度 LD浓度大小决定了其是诱导变性浓度大小决定了其是诱导变性还是还是保护效应保护效应(xioyng)； 在某种环境下，低浓度在某种环境下，低浓度(50M) LD 对对神经元可能具有

16、保护及营养作用；神经元可能具有保护及营养作用； PD 患者的患者的 LD 浓度与用于组织浓度与用于组织培养研培养研究的究的LD浓度有很大差别；浓度有很大差别；第40页/共71页第四十一页，共71页。 PD 患者血浆中的患者血浆中的LD浓度一般为浓度一般为 5 50M； 小剂量小剂量 LD ，可使体外培养，可使体外培养 中脑细胞中脑细胞拮抗某些毒性的能力增强；拮抗某些毒性的能力增强； 同时中脑细胞同时中脑细胞GSH 的水平增加；的水平增加； LD治疗治疗(zhlio)，可使，可使6-OHDA中、重度中、重度损害损害PD鼠纹状体区鼠纹状体区GSH水平上调；水平上调；第41页/共71页第四十二页，共

17、71页。目前，尚无确切证据支持目前，尚无确切证据支持(zhch) LD 会加速人会加速人中脑中脑DA能神经元的变性坏死；能神经元的变性坏死；正常个体具有完整的保护机制，能对正常个体具有完整的保护机制，能对抗抗LD毒性的缘故；毒性的缘故； 异常的及脉冲的方式刺激是引起运动并异常的及脉冲的方式刺激是引起运动并发症的直接原因；发症的直接原因；第42页/共71页第四十三页，共71页。PD的神经元发放冲动方式的神经元发放冲动方式 黑质纹状体神经元张力释放多巴黑质纹状体神经元张力释放多巴胺至胺至突触后神经元；突触后神经元； 在正常条件下在正常条件下,这种张力释放被认这种张力释放被认为是为是稳定基底节区下游

18、神经元的活动；稳定基底节区下游神经元的活动； PD中，多巴胺的缺乏中，多巴胺的缺乏(quf)导致导致基底节的信基底节的信息调节障碍；息调节障碍；第43页/共71页第四十四页，共71页。左旋多巴的冲动发放模式左旋多巴的冲动发放模式 最近最近 PD 动物模型的电生理实验显示动物模型的电生理实验显示左旋多巴引起的基底节神经元冲动发放模左旋多巴引起的基底节神经元冲动发放模式改变可能与左旋多巴引起的运动并发症式改变可能与左旋多巴引起的运动并发症有关；有关； 以脉冲式释放的左旋多巴治疗在以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患患者的开期和关期之间持续进行调节者的开期和关期之间持续进行调节,可能导可能导致基底节过

19、分代偿致基底节过分代偿(di chn),引发运动障碍；引发运动障碍；第44页/共71页第四十五页，共71页。第45页/共71页第四十六页，共71页。元数目。第46页/共71页第四十七页，共71页。第47页/共71页第四十八页，共71页。第48页/共71页第四十九页，共71页。第49页/共71页第五十页，共71页。第50页/共71页第五十一页，共71页。第51页/共71页第五十二页，共71页。接相关。接相关。第52页/共71页第五十三页，共71页。第53页/共71页第五十四页，共71页。第54页/共71页第五十五页，共71页。第55页/共71页第五十六页，共71页。0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规常规(chnggu)治疗治疗加入加入(jir)恩他卡朋恩他卡朋(左旋多巴的剂量左旋多巴的剂量(jling)减少减少 30%)时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stoc