疾病的单基因遗传

1、2021/3/231第五章第五章: :单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传Monogenic InheritanceMonogenic Inheritance2021/3/232 单基因遗传病单基因遗传病 人类基因病分类人类基因病分类 多基因遗传病多基因遗传病2021/3/233单基因遗传病（单基因遗传病（single-gene single-gene disorder,monogenic disorderdisorder,monogenic disorder） 疾病的发生主要受一对等位基因控制。疾病的发生主要受一对等位基因控制。2021/3/234常染色体遗传常染色体遗传显性遗传显性遗传 隐性遗

2、传隐性遗传 完全显性完全显性不完全显性不完全显性不规则显性不规则显性 共显性共显性 性染色体遗传性染色体遗传 X染色体显性遗传染色体显性遗传 X染色体隐性遗传染色体隐性遗传 Y染色体连锁遗传染色体连锁遗传2021/3/235n系谱系谱 （pedigree） 从先证者从先证者(proband)(proband)入手入手, ,追溯调查其所有家追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料系及某种遗传病（或性状）的分布等资料, ,并按一并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。定格式将这些资料绘制而成的图解。第一节

3、第一节 系谱与系谱分析系谱与系谱分析2021/3/236n先证者（先证者（probandproband） 是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 2021/3/237n系谱分析系谱分析 根据系谱对某遗传病或性状在家系后代的分根据系谱对某遗传病或性状在家系后代的分离及传递方式进行分析。离及传递方式进行分析。1.1.回顾性分析回顾性分析: :确定遗传因素作用、遗传方式确定遗传因素作用、遗传方式2.2.前瞻性遗传咨询前瞻性遗传咨询: :评估家庭成员患病风险或评估家庭成员患病风险或

4、再发分析再发分析2021/3/238常用的系谱符号常用的系谱符号2021/3/2391.致病基因位于常染色体（致病基因位于常染色体（1-22号）。号）。2.致病基因决定的是致病基因决定的是显性性状显性性状,杂合子即杂合子即发病。发病。第二节第二节: : 常染色体显性遗传病的遗传常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant,(autosomal dominant,ADAD) )2021/3/2310一、一、 Huntington Huntington 舞蹈病舞蹈病18721872年由年由Huntington Huntington 首次报道首次报道2021/3/2311nHunt

5、ington Huntington 舞蹈病舞蹈病1.1.发病年龄发病年龄:30-45:30-45岁岁2.2.症状症状: :进行性加重的持续性进行性加重的持续性非自主运动非自主运动、精神、精神异常、异常、智力障碍智力障碍, ,由大脑基底神经节结构异常由大脑基底神经节结构异常所致所致3.3.发病原因发病原因: :4p16.34p16.3的的Huntingtin Huntingtin 基因编码区基因编码区（CAGCAG）n n动态突变动态突变, ,导致导致脑细胞神经元持续退脑细胞神经元持续退化化2021/3/2312小电影小电影Huntington病:20岁发病占1%,40岁发病占38%,64岁发病

6、占94%。0 020204040606080801001000 010102020 3030404050506060 707080802021/3/2313遗传早现遗传早现 : 母亲传递母亲传递 不呈早发现象不呈早发现象 父亲传递父亲传递 呈早发现呈早发现象象2021/3/2314二、婚配类型与子代发病风险二、婚配类型与子代发病风险杂合子患者与正常人婚配图解杂合子患者与正常人婚配图解 2021/3/2315短指（趾）症短指（趾）症A1型型2021/3/2316三、常染色体完全显性遗传的特征三、常染色体完全显性遗传的特征 1.1.男女均可患病男女均可患病2.2.患者双亲必有一个为患者患者双亲必有

7、一个为患者, ,但绝大多数为但绝大多数为杂合子杂合子3.3.患者的同胞中约有患者的同胞中约有1/21/2的可能性也为患者的可能性也为患者4.4.通常连续几代都可以看到患者通常连续几代都可以看到患者, ,即连续传递即连续传递5.5.双亲无病时双亲无病时, ,子女一般不会患病。子女一般不会患病。2021/3/23171.致病基因位于致病基因位于常染色体常染色体2.遗传方式为遗传方式为隐性隐性,只有隐性致病基因只有隐性致病基因纯合子纯合子才发病才发病3.带有隐性致病基因的杂合子不发病带有隐性致病基因的杂合子不发病,但可将但可将致病基因传递给后代致病基因传递给后代,称称携带者携带者。第三节第三节 常染

8、色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传（autosomal recessive,autosomal recessive,ARAR）2021/3/2318一、一、 Tay-SachsTay-Sachs病病: :黑矇性痴呆黑矇性痴呆, ,神经节苷脂神经节苷脂GM2GM2贮贮积症积症1 1型型1.1.发病年龄发病年龄: :3-63-6个月个月, ,多见于犹太人。多见于犹太人。2.2.症状症状: :重度精神运动发育障碍重度精神运动发育障碍, ,癫痫、瘫痪、痴癫痫、瘫痪、痴呆和失明呆和失明, ,多多2-32-3岁死亡。岁死亡。2021/3/2319n发病原因发病原因: :氨基己糖氨基己糖苷酶苷酶A

9、 A亚基基因突亚基基因突变变, ,导致酶活性丧失导致酶活性丧失, ,不能降解神经节苷不能降解神经节苷脂脂, ,代谢底物堆积。代谢底物堆积。2021/3/2320婴儿黑朦性痴呆婴儿黑朦性痴呆 患者眼底病变患者眼底病变2021/3/2321二、婚配类型与子代发病风险二、婚配类型与子代发病风险1. 杂合子携带者之间婚配图解杂合子携带者之间婚配图解AaAa2021/3/23222. 携带者与正常人婚配图解携带者与正常人婚配图解纯合亲代（纯合亲代（AAAA）（正常）（正常）A AAAa表型正常的携带者（Aa） 1 : 1AaAa2021/3/23233. 携带者与患者婚配图解携带者与患者婚配图解纯合亲代

10、（纯合亲代（aaaa）（患）（患者）者）a Aaaa表型正常的携带者（AaAa） 1 : 1aAaaa患者（aa）2021/3/2324三、常染色体完全隐性遗传的特征三、常染色体完全隐性遗传的特征 1.1.男女发病机男女发病机会相等。会相等。2.2.散发的散发的, ,看不看不到连续传递到连续传递现象现象2021/3/23251.1.患者的双亲表型往往正常患者的双亲表型往往正常, ,但都是致病基因的携带者但都是致病基因的携带者, ,此时出生患儿的可能性约占此时出生患儿的可能性约占1/41/4, ,患儿的患儿的正常正常同胞中有同胞中有2/32/3的可能性为携带者的可能性为携带者; ;2.2.近亲婚

11、配时近亲婚配时, ,发病率高。发病率高。2021/3/2326例如例如:肝豆状核变性肝豆状核变性2021/3/2327四、常染色体隐性遗传病分析时注意的两个问题四、常染色体隐性遗传病分析时注意的两个问题1. 1. 临床对患者同胞的发病估计常临床对患者同胞的发病估计常高于预期高于预期1/41/4不完全确认不完全确认所致所致: :无患病子女的家庭被漏检无患病子女的家庭被漏检如如: :夫妇为携带者夫妇为携带者, , （1 1）生）生1 1个正常可能个正常可能3/4,3/4,被漏检。被漏检。2021/3/2328 （2 2）若生）若生2 2个孩子个孩子: :两个孩子都患病的可能两个孩子都患病的可能:

12、:1/41/4 1/4=1/161/4=1/16一个孩子正常一个孩子正常, ,另一个患病的可能另一个患病的可能: :（1/41/4 3/43/4）+ + （3/43/4 1/4 1/4 ）=6/16=6/16两个孩子都正常的可能两个孩子都正常的可能: :3/43/4 3/4=9/163/4=9/16（可能被漏检）（可能被漏检）子女患病比例子女患病比例: :7/167/16, , 高于预期高于预期1/41/42021/3/23292. 2. 近亲婚配近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病发病风险明显提高常染色体隐性遗传病发病风险亲缘系数亲缘系数: :两个近亲个体在某一基因座位上具有相同两个近亲个体在

13、某一基因座位上具有相同基因的概率。基因的概率。一级亲属一级亲属: :亲子、同胞亲子、同胞 1/21/2二级亲属二级亲属: :祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女、子女的子女子女、子女的子女 1/41/4三级亲属三级亲属: :1/81/82021/3/2330例例: :一一ARAR遗传病遗传病, ,群体中携带率为群体中携带率为1/1001/100, ,n携带者随机婚配后代发病率为携带者随机婚配后代发病率为 1 1 1/100 1/100 1/4=1/400 1/4=1/400n携带者与其表亲（三级亲属）婚配后代发病率为携带者与其表亲（三级亲属）婚配后代发病

14、率为 1 1 1/8 1/8 1/4=1/32 1/4=1/322021/3/2331 2:患者患者 I1 .I2:携带者携带者 3、5:携带者携带者2/3 5 6:携带者携带者1/3群体中发病频率为群体中发病频率为1/10000随机婚配出现患儿随机婚配出现患儿:1/3 1/10000 1/4 =1/120000表亲婚配出现患儿表亲婚配出现患儿:1/3 1/3 1/4=1/36 练习题练习题2021/3/23321为患者。设群体携带者为1/50,3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况假设5是患者, 3与4近亲婚配与非近亲婚配的情况2021/3/23331、 2为携带者, 3为携带者的几率是1/2,

15、4为携带者的几率是1/8。3与4近亲婚配后代发病风险为:1/21/8 1/4=1/642、设群体携带者为1/50 3随机婚配后代发病风险为: 1/21/501/4=1/4004随机婚配后代发病风险为: 1/8 1/50 1/4=1/16002021/3/2334 后代发病率为1/31/31/4=1/36 非近亲婚配:1/31/501/4=1/600假设5是患者,1和2肯定是携带者,2、 3携带者几率为2/3, 3、4携带者几率为1/32021/3/2335假设假设 2 2的姐姐是患者的姐姐是患者, , 2 2与与3 3近亲婚配子女近亲婚配子女发病风险怎样发病风险怎样? ?2021/3/2336

16、2 2、 3 3子女的发病风险为子女的发病风险为:2/3:2/3 1/41/4 1/4=1/241/4=1/24 1患者患者, 2为携带者的几率为为携带者的几率为2/3 3为携带者的几率为为携带者的几率为1/42021/3/23371.1.致病基因位于致病基因位于X X染色体染色体上上2.2.女性杂合子女性杂合子即可发病即可发病3.3.交叉遗传交叉遗传: :男性患者遗传自母亲男性患者遗传自母亲, ,而只而只能遗传给女儿能遗传给女儿第四节第四节:X:X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传2021/3/2338一、一、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱2021/3/2339n一

17、、低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素一、低磷酸盐血症性佝偻病（抗维生素D D佝偻病）佝偻病）1.1.发病年龄发病年龄:1:1岁左右岁左右2.2.症状症状: :O O型腿和型腿和X X型腿型腿, ,可有进行性骨骼发可有进行性骨骼发育畸形、多发骨折育畸形、多发骨折等等2021/3/2340致病原因致病原因:X:X染色体染色体上上致病基因致病基因突变突变, ,导致肾小管对磷酸导致肾小管对磷酸盐的再吸收盐的再吸收, ,导致导致血磷下降血磷下降, ,尿磷增尿磷增高高, ,肠道对肠道对磷钙吸磷钙吸收不良收不良, ,形成佝偻形成佝偻病。病。2021/3/2341二、婚配类型与子代发病风险二、婚配类型与子代发病风

18、险1. 女性杂合子患者与正常男性婚配女性杂合子患者与正常男性婚配2021/3/2342n2. 正常女性与男性患者婚配正常女性与男性患者婚配半合子男性患者（半合子男性患者（X XR RY Y） X XR YR Y正常女性正常女性（XXXX）X XX XX XR RX X XYXYX XR RX X XYXY子代表现型子代表现型 杂合女性患者（杂合女性患者（X XR RX X ） 正常男性正常男性（XYXY）概率概率 概率比概率比 1 1 ： 1 12021/3/2343三、三、X X连锁显性遗传特点连锁显性遗传特点: :1.1.人群中女性患者约为男性患者人群中女性患者约为男性患者2 2倍倍, ,

19、前者病情较轻前者病情较轻2.2.患者的双亲中必有患者的双亲中必有1 1名是患者名是患者3.3.男性患者的女儿全部为患者男性患者的女儿全部为患者, ,儿子全部正常儿子全部正常4.4.女性患者（杂合子）子女中各有女性患者（杂合子）子女中各有5050可能是患者可能是患者5.5.系谱中常可看到系谱中常可看到连续传递连续传递现象现象2021/3/2344第五节第五节: : X X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传2021/3/2345n一、血友病一、血友病A A1.1.发病年龄发病年龄: :儿童期儿童期2.2.症状症状: :凝血障碍所致多发性凝血障碍所致多发性出血出血3.3.发病原因发病原因: :

20、凝血因子凝血因子基因突变基因突变导致该蛋白缺乏导致该蛋白缺乏, ,引起凝血障碍。引起凝血障碍。2021/3/2346二、假肥大性肌营养不良（二、假肥大性肌营养不良（DMD）:小腿肌营养不良,近侧肌消瘦,肌肉萎缩,面和手部肌肉不受损害,腓肠肌脂肪堆积,假肥大。2021/3/2347二、婚配类型与子代发病风险二、婚配类型与子代发病风险1.1.正常女性携带者与正常男性婚配正常女性携带者与正常男性婚配XdX2021/3/23482.2.正常女性与男性患者婚配正常女性与男性患者婚配半合子男性患者（半合子男性患者（X Xa aY Y） X Xa Ya Y正常女性正常女性（XXXX）X XX XX Xa a

21、X X XYXYX Xa aX X XYXY子代表现型子代表现型 携带者女性（携带者女性（X Xa aX X ） 正常男性正常男性（XYXY）概率概率 概率比概率比 1 1 ： 1 1XaXXaX2021/3/2349三、三、X X连锁隐性遗传病的遗传特点连锁隐性遗传病的遗传特点: :1.1.男性患者男性患者 女性患者多女性患者多, ,系系谱中往往只有男性患者谱中往往只有男性患者; ;2.2.双亲无病时双亲无病时, ,儿子可能发病儿子可能发病, ,女儿则不会发病女儿则不会发病; ;儿子如果儿子如果发病发病, ,母亲肯定是一个携带母亲肯定是一个携带者者, ,女儿也有女儿也有1/21/2的可能性的

22、可能性为携带者为携带者; ; （交叉遗传）（交叉遗传） 2021/3/23503.3.男性患者的兄弟、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也弟、外甥、外孙等也有可能是患者有可能是患者; ;4.4.如果女性是一患者如果女性是一患者, ,其其父亲一定也是患者父亲一定也是患者, ,母亲一定是携带者母亲一定是携带者。2021/3/2351例如例如: :鱼鳞病鱼鳞病2021/3/2352例如例如: :色盲色盲2021/3/2353 第六节、Y Y连锁遗传病的遗传典型连锁遗传病的遗传典型2021/3/2354二、二、Y Y连锁遗传病的遗传特点连锁遗传病的遗传特点: :n

23、全男性遗传。全男性遗传。2021/3/2355三、三、Y Y连锁遗传病的遗传举例连锁遗传病的遗传举例例如例如: :外耳道多毛外耳道多毛2021/3/2356n第七节第七节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素1. 不完全显性不完全显性 2. 共显性共显性3. 延迟显性延迟显性4. 不规则显性不规则显性5. 表现度表现度6. 基因的多效性基因的多效性7. 遗传异质性遗传异质性1. 同一基因可产生同一基因可产生显性或隐性突变显性或隐性突变2. 遗传早现遗传早现3. 遗传印记遗传印记4. 从性遗传从性遗传5. 限性遗传限性遗传6. X-染色体失活染色体失活7. 拟表型拟表型2021/

24、3/2357（一）不完全显性遗传（一）不完全显性遗传 incomplete dominaceincomplete dominace 也称为半显性（也称为半显性（semi-dominancesemi-dominance）遗传。它是）遗传。它是杂合子表现介于显性纯合子和隐性纯合子的表现型杂合子表现介于显性纯合子和隐性纯合子的表现型之间。之间。2021/3/2358设设 : :显性基因显性基因T T , , 隐性基因隐性基因t t 尝味浓度尝味浓度 TT TT 1/7500001/3000000 PTC 1/7500001/3000000 PTC尝味者尝味者 Tt Tt 1/50000 PTC 1/

25、50000 PTC杂合尝味者杂合尝味者 tt tt 1/24000 PTC PTC味盲味盲举例:苯硫脲（苯硫脲（PTCPTC）尝味能力）尝味能力 PTC是一种白色结晶状物质,由于含 NC=SNC=S 而有苦涩味2021/3/2359举例举例:软骨发育不全软骨发育不全纯合子一般死胎或死亡,杂合子表现症状。临床症状临床症状:长骨干骺端软骨形成障碍,软骨内成骨变粗,影响骨长度,表现矮小,四肢粗短,大头,塌鼻梁,腰前突,臂后突。2021/3/2360（二）共显性（二）共显性（codominancecodominance）一对等位基因,彼此之间无显隐性无显隐性的区别,在杂合子状态时两种基因的作用都能表达

26、。2021/3/2361复等位基因复等位基因:一个群体中一种遗传性状由两个以上等位基因控制,而这些决定同一遗传性状的等位基因在每个个体中只具有每个个体中只具有任何两个基因任何两个基因（与多基因遗传区别）。举例举例: :ABO血型,基因为I IA A、I IB B、i i为复等位复等位 基因基因,位于9q34。2021/3/2362例如例如:ABO:ABO血型血型(I(IA A与与 I IB B共显性）共显性） 血型血型 基因型基因型 ABAB型型 I IA A I IB B A A型型 I IA A i /I i /IA A I IA A B B型型 I IB B i/ I i/ IB B I

27、 IB B O O型型 iiii2021/3/2363（三）延迟显性（三）延迟显性 delayed dominance delayed dominance 某些带有显性致病基因的杂合体并非出生后即表现出来,而是到晚期才表现症状。例如例如:Huntington:Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于30-4030-40岁间发病。岁间发病。2021/3/2364（四）不规则显性遗传（四）不规则显性遗传 在一些常染色体显性遗传病中,杂合体由于某种原因不表现出相应的症状或表现程度有差异。因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。2021/3/2365n外显率外显率: :

28、群体中某一基因表现出相应表型的百分群体中某一基因表现出相应表型的百分比。比。100%100%为完全外显。小于为完全外显。小于100%100%为外显不全或为外显不全或不完全外显。不完全外显。n原因原因: :修饰基因对主基因的作用修饰基因对主基因的作用, ,环境影响。环境影响。2021/3/2366 以多指（趾）症为例以多指（趾）症为例: : 在调查某一群体后在调查某一群体后, ,推测具有该致病基因的推测具有该致病基因的个体数为个体数为2525人人, ,而实际具有多指（趾）表型的人类而实际具有多指（趾）表型的人类为为2020人。因此人。因此, ,所调查群体中该致病基因的外显率所调查群体中该致病基因

29、的外显率为为20/2520/25100100=80=80。 2021/3/2367（五）表现度（五）表现度 expressivityexpressivity 表现度是基因在个体中的表现度是基因在个体中的表现程度表现程度, ,或者说或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位位, ,由于各自遗传背景的不同由于各自遗传背景的不同, ,所表现的程度可有所表现的程度可有显著的并异。显著的并异。 2021/3/2368例如例如:多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。一。2021/3/2369表现度和外显率区别表

30、现度和外显率区别:n外显率外显率:表达与否表达与否,质质n表现度表现度:表达程度表达程度,量量2021/3/2370（六）基因多效性（六）基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状。一个基因可以决定或影响多个性状。2021/3/2371例如例如: :半乳糖血症半乳糖血症: :智能低下智能低下/ /黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化/ /白内障白内障肝豆状核变性肝豆状核变性: :肝损伤肝损伤/ /神经异常神经异常肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者肝脏病肝豆状核变性患者肝脏病变变202

31、1/3/2372（七）遗传异质性（七）遗传异质性 genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 一种性状可以由多个不同的基因控制。一种性状可以由多个不同的基因控制。 基因座异质性基因座异质性 等位基因异质性等位基因异质性2021/3/2373n基因座异质性基因座异质性: : 同一疾病由同一疾病由不同基因座不同基因座突变引起突变引起例如例如: :智能低下智能低下: : Tay-Sachs/PKU/Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症（半乳糖血症（ADAD） 脆性脆性X X综合征综合征 （X-LINKX-LINK）2021/3/2374n等位基因异质性等位

32、基因异质性: : 同一疾病由同一疾病由同一基因座同一基因座不同突变引起不同突变引起例如例如: :DuchenneDuchenne肌营养不良和肌营养不良和BeckerBecker肌营养不肌营养不良均由良均由dystrophindystrophin基因不同改变引起基因不同改变引起2021/3/2375 I型： 35位点 AR II型： 6个位点（中耳） 半致死型： 伴智力低下， 性腺发育不全举例:先天性聋哑AR,但先天性聋哑的夫妇出生小孩是正常的? 2021/3/2376（八）同一基因可产生不同突变（八）同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。同一基因的不同突变可引起显性

33、或隐性遗传病。2021/3/2377例如例如: :珠蛋白基因突变导致地中海贫血珠蛋白基因突变导致地中海贫血127127谷氨酰胺谷氨酰胺脯氨酸脯氨酸,+-Houston-,+-Houston-地中海贫血地中海贫血 ADAD2626谷氨酸谷氨酸赖氨酸赖氨酸, ,+-E-+-E-地中海贫血地中海贫血, AR, AR2021/3/2378（九）遗传早现（九）遗传早现 anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中病）在连续几代的遗传中, ,发病年龄提前而且病情发病年龄提前而且病情严重程度增加。严重程度

34、增加。（CAGCAG）n n 动态突变造成动态突变造成2021/3/2379例如例如:脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型型2021/3/2380n（十）遗传印迹（十）遗传印迹 genetic imprintinggenetic imprinting 指来自双亲的基因存在着功能上的差异,因而子女来自父方或母方的基因表达可以不同。2021/3/2381例如例如: : HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病: : 母亲传递母亲传递 不呈早发现象不呈早发现象 父亲传递父亲传递 呈早发现象呈早发现象强直性肌萎缩强直性肌萎缩: : 母亲传递母亲传递 呈早发现象呈早发现象 父亲传递父亲传递 不呈早发现象不呈早发现象2021/3/2382（十一）从性遗传（