输血与 铁过载

1、输血与输血与 铁过载铁过载无锡市中医医院无锡市中医医院马兰马兰2010-10-23铁稳态铁稳态(iron homeostasis) 铁是人体最丰富的必需微量元素，所有具有功能的细胞均含铁是人体最丰富的必需微量元素，所有具有功能的细胞均含铁铁 铁参与机体代谢，如氧运输、铁参与机体代谢，如氧运输、DNA合成、电子传递合成、电子传递 缺铁致血红素合成障碍，影响含铁酶活力及肌红蛋白的合成缺铁致血红素合成障碍，影响含铁酶活力及肌红蛋白的合成 游离铁有毒害作用，铁过多促发产生大量自由基游离铁有毒害作用，铁过多促发产生大量自由基 严格的铁代谢调节机制致铁稳态严格的铁代谢调节机制致铁稳态 铁稳态关键依据小肠铁

2、吸收和机体铁的需要之间平衡。铁稳态关键依据小肠铁吸收和机体铁的需要之间平衡。铁调节激素铁调节激素（Hepcidin） 肝脏合成铁调节激素肝脏合成铁调节激素 25氨基酸的抗菌多肽氨基酸的抗菌多肽 Hepcidin基因基因HAMP定位于染色体定位于染色体19q13.1 发挥调节作用靶分子是膜铁转运蛋白发挥调节作用靶分子是膜铁转运蛋白(Ferropotin, Fpn 1),系唯一的铁输出蛋白，见系唯一的铁输出蛋白，见于肠粘膜细胞、巨噬细胞和肝脏细胞膜上于肠粘膜细胞、巨噬细胞和肝脏细胞膜上 Hepcidin通过表达与小肠粘膜基底膜面、巨噬通过表达与小肠粘膜基底膜面、巨噬细胞表面及胎盘滋养层细胞胎儿面的

3、细胞表面及胎盘滋养层细胞胎儿面的Fpn 1结合结合发挥作用发挥作用铁调节激素铁调节激素（Hepcidin） 铁和炎症性细胞因子可上调铁和炎症性细胞因子可上调Hepcidin产生，产生，低氧可下调低氧可下调Hepcidin产生产生铁负荷增加的原因铁负荷增加的原因1.继发性血色病，长期输血，如溶贫继发性血色病，长期输血，如溶贫（地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血等）、（地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血等）、MDS和和AA等，是引起慢性铁过载等，是引起慢性铁过载最主最主要要的原因的原因2.遗传性血色沉着症（遗传性血色沉着症（HH）3.从饮食中获得过量铁从饮食中获得过量铁铁负荷增加的原因铁负荷增加的原因 膳食结

4、构改变膳食结构改变,人们可因大量食用铁强化食品、人们可因大量食用铁强化食品、红肉红肉(血红素铁血红素铁)、超量服用维生素、超量服用维生素C、含铁多、含铁多的药物的药物(特别是补药特别是补药)、使用铁制炊具、长期、使用铁制炊具、长期饮酒饮酒(红酒中含铁较多红酒中含铁较多)等，导致体内铁过载。等，导致体内铁过载。 黄聪武，白岚黄聪武，白岚 铁过载和肝脏疾病铁过载和肝脏疾病.第一军医大学学报第一军医大学学报.2002；22（4）：）：370-371 铁主要沉积在高水平表达转铁蛋白受体的组织器官：肝脏、心脏、内分泌器官-胰腺、垂体铁过载的危害铁过载的危害 引起组织损伤和受累器官的功能损害引起组织损伤和

5、受累器官的功能损害 毒性累及心、肝、内分泌系统等损害。毒性累及心、肝、内分泌系统等损害。 心脏并发症是最常见死亡原因，来自美国医心脏并发症是最常见死亡原因，来自美国医疗保险数据床的资料显示，长期接受输血治疗保险数据床的资料显示，长期接受输血治疗超过疗超过3年，各种心脏事件（包括心肌梗塞、年，各种心脏事件（包括心肌梗塞、充血性心力衰竭、心律失常）的发生率明显充血性心力衰竭、心律失常）的发生率明显增加。增加。铁过载的危害铁过载的危害 铁是一种体内氧化反应的催化剂铁是一种体内氧化反应的催化剂, ,通过催通过催化化HaberHaber-Weiss-Weiss反应产生羟基自由基，同反应产生羟基自由基，同

6、时起动脂质过氧化反应，铁诱导的氧化时起动脂质过氧化反应，铁诱导的氧化反应加强，增加细胞反应加强，增加细胞DNADNA的损伤，削弱、的损伤，削弱、丧失核酸控制细胞分裂能力，细胞无限丧失核酸控制细胞分裂能力，细胞无限制的分裂和繁殖发展为恶性细胞。制的分裂和繁殖发展为恶性细胞。 黄聪武，白岚黄聪武，白岚 铁过载和肝脏疾病铁过载和肝脏疾病.第一军医大学学报第一军医大学学报.2002；22（4）：）：370-371铁过载的危害铁过载的危害 增加增加MDSMDS的白血病转化率的白血病转化率 Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodys

7、plastic syndroms.Guideline.british journal of Haematology,2003,120:187-200 铁过载评估的无创性方法铁过载评估的无创性方法 准确评价体内铁过载程度的无创性方法准确评价体内铁过载程度的无创性方法: : 电磁超导量子干涉仪法电磁超导量子干涉仪法 磁共振磁共振T2T2* *法法 主要用于对特定器官铁沉积的判主要用于对特定器官铁沉积的判断。断。 刘丽媛,张凤奎 继发铁过载研究进展.Chinese Journal of Practical InternalMedicine Jun. 2009 Vol. 29 No. 6:560-56

8、2铁过载评估的无创性方法铁过载评估的无创性方法电磁超导量子干涉仪电磁超导量子干涉仪: :铁蛋白和含铁血黄素铁蛋白和含铁血黄素是体内仅有的顺磁性物质是体内仅有的顺磁性物质, ,因此测定顺磁强度因此测定顺磁强度可直接反映一定体积组织的铁含量。超导量可直接反映一定体积组织的铁含量。超导量子干涉仪子干涉仪( superconducting quantum ( superconducting quantum interface device, SQUID)interface device, SQUID)可检测非常小的可检测非常小的磁通量变化磁通量变化, ,是目前最准确的非侵入性测量肝是目前最准确的非侵入

9、性测量肝脏铁浓度的方法。但由于价格昂贵并且需要脏铁浓度的方法。但由于价格昂贵并且需要液体氦液体氦, ,目前世界上仅有限的几个中心有这种目前世界上仅有限的几个中心有这种仪器仪器. 刘丽媛,张凤奎 继发铁过载研究进展.Chinese Journal of Practical InternalMedicine Jun. 2009 Vol. 29 No. 6:560-562铁过载评估的无创性方法铁过载评估的无创性方法 磁共振磁共振T2T2* *: :AndersonAnderson等在英国进行临床试验等在英国进行临床试验, ,对对预测心脏铁过载治疗时机的临床指标进行分析预测心脏铁过载治疗时机的临床指标

10、进行分析, ,发发现现T2T2* *是最有效的参数是最有效的参数(OR (OR 为为0.79, P 0.01) 0.79, P 0.01) 。当心脏当心脏T2T2* * 20 ms 20 ms时时, ,左室射血分数出现明显的进左室射血分数出现明显的进行性下降行性下降(R(R2 2= 0.61, P 0.01) ,= 0.61, P 50%、男性空腹TS 60%时, TS诊断HH的敏感性为0. 92,特异性为0. 93,阳性预测值为86%。为避免漏诊,一般降低TS的截断值至45%,并根据情况进一步分析。 李丽, 贾继东等血色病的欧美诊断治疗规范.胃肠病学和肝病学杂志2008年1月第17卷第1期：

11、1-3 血清间接铁沉积指标血清间接铁沉积指标 血清铁蛋白血清铁蛋白: 炎症、溶血、维生素炎症、溶血、维生素C 缺乏缺乏 慢性病毒性肝炎、慢性病毒性肝炎、 酒精性肝病、酒精性肝病、 肿瘤性疾病肿瘤性疾病 非特异性指标非特异性指标,以上均可升高。血清铁蛋白与以上均可升高。血清铁蛋白与TS合用合用,对对HH的阴性预测值可达的阴性预测值可达97% ,超过任何一项指标单独应用的准超过任何一项指标单独应用的准确性。在确诊的确性。在确诊的HH患者中患者中,血清铁蛋白血清铁蛋白1 000 ng/mL是准确是准确预测肝纤维化的指标。预测肝纤维化的指标。 李丽, 贾继东等血色病的欧美诊断治疗规范.胃肠病学和肝病学

12、杂志2008年1月第17卷第1期：1-3血清间接铁沉积指标血清间接铁沉积指标 血清铁血清铁: 单独应用缺乏特异性 用于诊断HH的阳性预测值和阴性预测值分别为61%和87%。 李丽, 贾继东等血色病的欧美诊断治疗规范.胃肠病学和肝病学杂志2008年1月第17卷第1期：1-3 肝活检肝活检 肝活检以往认为肝活检是诊断HH的金指标,随着基因检测的出现,肝活检的作用由诊断疾病转向对已确诊患者进行预后评价。 HE及Masson三重染色:进行组织学和肝纤维化分期; 铁的定量检测:普鲁士蓝染色,可反映肝铁沉积的程度及细胞内分布的情况;肝铁浓度( hepatic iron concentration, HIC

13、)检测,是评价肝铁沉积的首选指标;肝铁指数( hepatic iron index , HII=HIC /年龄) ,反映铁沉积的速度。 李丽, 贾继东等血色病的欧美诊断治疗规范.胃肠病学和肝病学杂志2008年1月第17卷第1期：1-3继发性铁超负荷的治疗继发性铁超负荷的治疗 继发性铁超负荷的治疗继发性铁超负荷的治疗 放血疗法:仅用于某些类型的继发性铁超负荷,如迟发性皮肤卟啉症。 鏊合疗法:用于无效造血相关的继发性铁过量。药物应用:去铁胺是唯一批准的鏊合铁剂,通常采用植入式微量泵皮下应用,可以2040 mg/ ( kgd) 24 h持续应用。总量2 g/24 h ,通常可达到最大尿铁排出率。缺点

14、:价格昂贵,肠外应用不方便,具有神经毒性,长期应用有发生机会性细菌感染的报道,因而其应用受到限制。 骨髓移植:适用于重型地中海贫血患者,由于移植前的铁负荷可在移植后持续存在,推荐进行放血治疗以使骨髓能够加强造血。 铁螯合剂铁螯合剂：是定向与体内铁离子结合，：是定向与体内铁离子结合，有效提高铁排泄，降低体内铁含量及其有效提高铁排泄，降低体内铁含量及其在各器官的病理性沉积的除铁治疗手段，在各器官的病理性沉积的除铁治疗手段，是目前治疗铁过载唯一有效的药物。铁是目前治疗铁过载唯一有效的药物。铁螯合剂降低长期输血患者死亡率、提高螯合剂降低长期输血患者死亡率、提高生活质量。生活质量。铁螯合剂的临床应用铁螯

15、合剂的临床应用 对于高输血需求的患者，如果铁螯合治疗开对于高输血需求的患者，如果铁螯合治疗开始过早，会引起生长迟缓，另一方面，如果始过早，会引起生长迟缓，另一方面，如果不能早期治疗，也会由于铁过量导致生长迟不能早期治疗，也会由于铁过量导致生长迟缓，当血清铁含量缓，当血清铁含量1000g/L或患者或患者3岁，岁，或已输血约或已输血约20次次时，应进行铁螯合治疗。时，应进行铁螯合治疗。铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用 对于铁沉积较慢，治疗时机不易确定的患者，对于铁沉积较慢，治疗时机不易确定的患者，当血清铁蛋白达到当血清铁蛋白达到1000g/L，尤其是转铁蛋，尤其是转铁蛋白达到饱和时，或肝铁浓度

16、达到白达到饱和时，或肝铁浓度达到3.2mg/g干干重时，应考虑预防性治疗。重时，应考虑预防性治疗。铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用 NCCN 2009指南指出对于已经接受指南指出对于已经接受2030单位红细胞输注，并将继续单位红细胞输注，并将继续接受输注的患者，应进行铁螯合治接受输注的患者，应进行铁螯合治疗，使铁蛋白浓度低于疗，使铁蛋白浓度低于1000g/L。铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用 长期输血患者已出现心脏、肝脏等器官损伤，长期输血患者已出现心脏、肝脏等器官损伤，如面色铁青、心力衰竭、心律不齐、肝硬化、如面色铁青、心力衰竭、心律不齐、肝硬化、生长发育障碍、糖尿病等，应进行去铁治

17、疗。生长发育障碍、糖尿病等，应进行去铁治疗。铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用 对于输血依赖的大部分继发铁过载的患者，对于输血依赖的大部分继发铁过载的患者，药物除铁药物除铁更加有效、安全。更加有效、安全。铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用目前应用于临床的铁螯合剂主要包括：目前应用于临床的铁螯合剂主要包括： 去铁胺（去铁胺（desferrioxamine） 去铁酮（去铁酮（deferiprone） 地拉罗司（地拉罗司（deferasirox）去铁斯若去铁斯若 铁螯合剂的临床应用铁螯合剂的临床应用 去铁胺去铁胺从从20世纪世纪60年代早期开始应用于治疗年代早期开始应用于治疗地中海贫血、镰状细胞

18、贫血等由于输血引起地中海贫血、镰状细胞贫血等由于输血引起的慢性铁负荷过重疾病，是目前使用最广泛的慢性铁负荷过重疾病，是目前使用最广泛而且效果较好的铁螯合剂。而且效果较好的铁螯合剂。DFO药理作用药理作用 DFO是一种螯合剂，是一种螯合剂，主要与三价铁主要与三价铁离子和三价铝离子络合形成复合物离子和三价铝离子络合形成复合物，但对二价离子如亚铁（但对二价离子如亚铁（Fe2+）、铜）、铜（Cu2+）锌（）锌（Zn2+）及钙（）及钙（Ca2+）等的亲和力很低，故主用于急性铁等的亲和力很低，故主用于急性铁中毒的解救药，不适于其他金属中中毒的解救药，不适于其他金属中毒的解毒。毒的解毒。DFO药理作用药理作

19、用 DFO螯合作用在生理螯合作用在生理pH条件下以一分条件下以一分子子DFO结合一分子结合一分子Fe原子的方式进行，原子的方式进行，因此，理论上因此，理论上1g去铁胺可结合去铁胺可结合85mg三三价铁或价铁或41mg三价铝离子（三价铝离子（Al3+），但），但在实际临床应用中，在实际临床应用中，只有只有10%DFO能能结合结合。DFO药理作用药理作用 由于由于DFO属羟肟酸络合剂，其羟肟酸属羟肟酸络合剂，其羟肟酸基团无论与游离或是蛋白结合的三价基团无论与游离或是蛋白结合的三价铁（铁（Fe3+）（以铁蛋白和含铁血红素形）（以铁蛋白和含铁血红素形式存在的铁）和铝（式存在的铁）和铝（Al3+）均能形

20、成稳）均能形成稳定、无毒的水溶性铁胺和铝胺复合物定、无毒的水溶性铁胺和铝胺复合物（在酸性（在酸性pH条件下结合作用加强）条件下结合作用加强）。DFO药理作用药理作用 铁胺与铝胺这两种复合物均能铁胺与铝胺这两种复合物均能从尿和粪便中从尿和粪便中排出排出，因而能减少铁和铝在器官的病理性沉，因而能减少铁和铝在器官的病理性沉积，积，DFO也可防止或逆转自由基的形成和脂也可防止或逆转自由基的形成和脂质过氧化反应，质过氧化反应，减轻溶血减轻溶血。 DFO不能从转铁蛋白、血红蛋白或其它含不能从转铁蛋白、血红蛋白或其它含有氯高铁血红素的物质中除去铁离子，因此有氯高铁血红素的物质中除去铁离子，因此不会产生缺铁性

21、贫血不会产生缺铁性贫血。DFO药代动力学药代动力学 DFODFO经肌肉或皮下注射后吸收迅速，但由于完整肠粘经肌肉或皮下注射后吸收迅速，但由于完整肠粘膜的存在，膜的存在，胃肠道的吸收不好胃肠道的吸收不好。如加入透析液中，。如加入透析液中，则可在腹膜透析间吸收。按则可在腹膜透析间吸收。按10mg/kg10mg/kg体重给健康志愿体重给健康志愿者肌肉注射者肌肉注射DFODFO后后3030分钟，血浆浓度达高峰，为分钟，血浆浓度达高峰，为5.5mol/L5.5mol/L（8.7g/mL8.7g/mL）。注射后）。注射后1 1小时，铁胺小时，铁胺（FOFO）高峰浓度为）高峰浓度为3.7mol/L3.7mo

22、l/L（2.3g/mL2.3g/mL）。体外）。体外试验试验DFODFO与血清蛋白质的结合少于与血清蛋白质的结合少于10%10%。DFO适应症适应症 1治疗慢性铁负荷过量，如：治疗慢性铁负荷过量，如：输血所致的输血所致的含铁血黄素沉着病，尤其是重型地中海贫血，含铁血黄素沉着病，尤其是重型地中海贫血，铁粒幼细胞性贫血，自身免疫性溶血性贫血铁粒幼细胞性贫血，自身免疫性溶血性贫血及其它慢性贫血。及其它慢性贫血。特发性血色病患者因伴特发性血色病患者因伴发病（例如严重贫血、低蛋白血症）而不能发病（例如严重贫血、低蛋白血症）而不能进行静脉切开放血术。进行静脉切开放血术。铁负荷过度伴有皮铁负荷过度伴有皮肤型

23、卟啉病。肤型卟啉病。DFO适应症适应症 2治疗急性铁中毒治疗急性铁中毒。DFO适应症适应症 3治疗慢性肾衰需作透析的患者，因铝治疗慢性肾衰需作透析的患者，因铝负荷过度引起的脑病，贫血和骨病。负荷过度引起的脑病，贫血和骨病。DFO适应症适应症 4用于诊断铁或铝负荷过度，即去铁胺用于诊断铁或铝负荷过度，即去铁胺试验。试验。皮下注射皮下注射DFODFO治疗血色病的标准途径是使用便携式输治疗血色病的标准途径是使用便携式输注泵缓慢皮下输注注泵缓慢皮下输注10%DFO溶液溶液812小时，每周输注小时，每周输注7次（不少于次（不少于5次）次）静脉输注静脉输注DFODFO 对于伴有严重心肌病或局部皮肤出现药物

24、副作用的对于伴有严重心肌病或局部皮肤出现药物副作用的患者，可以采用静脉输注的方式，患者，可以采用静脉输注的方式，2040 mg/（kgd），输注），输注812小时，严重病例用量可达小时，严重病例用量可达100 mg/（kgd）肌肉注射肌肉注射DFO DFO 适用于由于某种原因不能应用缓慢皮下或静脉输注适用于由于某种原因不能应用缓慢皮下或静脉输注DFO的患者。尽管疗效较差，但仍可达到预期效果。的患者。尽管疗效较差，但仍可达到预期效果。治疗平均起始剂量治疗平均起始剂量0.51.0g/d，单一次注射或每日，单一次注射或每日二次注射。二次注射。急性铁中毒急性铁中毒 成人，肌内注射，首次成人，肌内注射，

25、首次0.51g，隔，隔4小时小时0.5g，共，共2次，以后根据病情次，以后根据病情412小时一次，小时一次，24小时总量不小时总量不超过超过6g；静脉滴注，一次；静脉滴注，一次0.5g，加入，加入250500ml葡萄糖注射液中滴注，滴注速度按体重每小时不超葡萄糖注射液中滴注，滴注速度按体重每小时不超过过15mg/kg，24小时总量不超过小时总量不超过90mg/kg。铁负荷试验铁负荷试验 成人肌内注射成人肌内注射DFO 0.5g。注射前排空膀胱内。注射前排空膀胱内剩余尿，注射后留剩余尿，注射后留6小时尿。尿铁超过小时尿。尿铁超过1mg，提示有过量铁负荷；超过提示有过量铁负荷；超过1.5mg，可引

26、起机，可引起机体病理性损害。体病理性损害。DFODFO毒副反应毒副反应 毒副反应较少，偶见严重过敏反应，毒副反应较少，偶见严重过敏反应， 高浓度皮下注射可出现局部红斑、瘙痒、疼痛，静脉高浓度皮下注射可出现局部红斑、瘙痒、疼痛，静脉注射过快时可造成眩晕、低血压等过敏反应，注射过快时可造成眩晕、低血压等过敏反应，抗组胺抗组胺治疗有效治疗有效， 剂量过高可导致听力丧失、视力障碍、长骨生长障碍、剂量过高可导致听力丧失、视力障碍、长骨生长障碍、肝肾功能损害等。肝肾功能损害等。 少见胃肠反应、血小板减少、惊厥、腿肌震颤；罕见少见胃肠反应、血小板减少、惊厥、腿肌震颤；罕见急性呼吸窘迫综合征急性呼吸窘迫综合征

27、 、头晕、透析性脑病、头晕、透析性脑病 、周围性感、周围性感觉、运动或混合型神经病变、广泛性皮疹，觉、运动或混合型神经病变、广泛性皮疹，对耶尔森对耶尔森氏菌和毛霉菌病易感氏菌和毛霉菌病易感。 另有报道，过量或中毒可引起异亮氨酸降低、毛霉菌另有报道，过量或中毒可引起异亮氨酸降低、毛霉菌病、白内障、播散性毛霉菌性血管炎、鼻脑（藻菌病）病、白内障、播散性毛霉菌性血管炎、鼻脑（藻菌病）毛霉菌病、肺毛霉菌感染等。毛霉菌病、肺毛霉菌感染等。DFODFO注意事项注意事项 由于去铁胺能进入胎盘，孕妇头3个月不宜使用，哺乳期妇女慎用。3岁以下小儿一般不用，如需使用，酌情减量，并检测体格生长。过敏者忌用。 国内外

28、研究，除长期或大剂量用药可引起视、听觉障碍外，对于儿童，低剂量和不规则使用DFO也可引起损害，故患儿应在治疗前及治疗间每3个月作一次眼科及听力检查。 用DFO时可促进感染发生，如治疗中引起发热，合并有急性肠炎、腹痛或咽炎，应停药，并用抗生素治疗。 患有与铝有关脑病的患者，用DFO时可加重神经系统副作用。可在治疗前先用氯硝西泮来预防。 并用吩噻嗪类衍生物丙氯拉嗪可引起暂时性意识障碍。 静注速度快会引起虚脱，因此，宜缓慢输注。 DFODFO注意事项注意事项 铁过量患者通常伴有铁过量患者通常伴有Vit C缺乏，可能是由于铁氧化缺乏，可能是由于铁氧化维生素，加快其代谢。维生素，加快其代谢。Vit C缺

29、乏可使铁排泄量下降，缺乏可使铁排泄量下降，因此，在正规因此，在正规DFO治疗至少治疗至少1个月后应用个月后应用Vit C使游离使游离铁快速结合，增加尿铁排泄率，推荐使用剂量铁快速结合，增加尿铁排泄率，推荐使用剂量23mg/（kgd），），10岁以下儿童岁以下儿童50mg/d，青少年，青少年100mg/d，成人，成人200mg/d，维生素，维生素C用量超过每日用量超过每日50mg时可发生心功能紊乱，所以施用这种联合用药时可发生心功能紊乱，所以施用这种联合用药方案，应监察心脏功能。心衰患者不能应用方案，应监察心脏功能。心衰患者不能应用Vit C辅辅助治疗。助治疗。 铁复合物排出可使尿液呈红色。铁复合物排出可使尿液呈红色。 DFO治疗期间每年进行肝脏铁水平监测，一年进行治疗期间每年进行肝脏铁水平监测，一年进行4次血浆铁蛋白水平监测。超过次血浆铁蛋白水平监测。超过10岁患者每年评估一岁患者每年评估一次心脏含铁量次心脏含铁量。去铁酮去铁酮 去铁酮片目前已经在全球去铁酮片目前已经在全球50多个国家上市销售，已获中国国多个国家上市销售，已获中