基因检测使临床用药更安全有效

1、目录目录二、二、CYP2C9、VKORC1与华法林与华法林一、一、CYP2C19与氯吡格雷、奥美拉唑等与氯吡格雷、奥美拉唑等一、一、CYP2C19与氯吡格雷、奥美拉唑等与氯吡格雷、奥美拉唑等CYP2C19基因基因 基因型与表现型：基因型与表现型：EM(快代谢型，快代谢型，*1*1)IM (中间代谢型，中间代谢型，*1*2、 *1*3)PM(慢代谢型，慢代谢型，*2*2、 *2*3、 *3*3) CYP2C19基因存在众多多态性，包括基因存在众多多态性，包括*2，*3，*4*17； 检测检测*2，*3两个位点可覆盖两个位点可覆盖99%以上中国人群。以上中国人群。中国汉族人群中（中国汉族人群中（2

2、83个样本），快代谢型占个样本），快代谢型占42.4%，中间代谢型占，中间代谢型占43.4%，慢代谢型占，慢代谢型占14.2%。 周健, 吕虹 ,康熙雄. 中国汉族人群不同性别, 年龄, 体重指数之间细胞色素氧化酶CYP2C19 基因多态性的检测. 中国临床药理学与治疗学,2007,12,208-213.质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑郁药抗抑郁药 抗癫痫类抗癫痫类其他其他奥美拉唑奥美拉唑氟西汀氟西汀丙咪嗪丙咪嗪安定安定环磷酰胺环磷酰胺兰索拉唑兰索拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺吗氯贝胺苯妥英苯妥英黄体酮黄体酮泮托拉唑泮托拉唑S西酞普兰西酞普兰曲米帕明曲米帕明 依替唑仑依替唑仑苯巴比苯巴比妥妥丙戊酸丙

3、戊酸利福平（抗结核）利福平（抗结核）氯吡格雷氯吡格雷阿米替林阿米替林氯米帕明氯米帕明氯巴占氯巴占那非那韦（那非那韦（HIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制剂）剂）氯胍（抗疟疾）氯胍（抗疟疾）伏立康唑（抗真菌）伏立康唑（抗真菌）临床上常用的经由临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物代谢的药物1、氯吡格雷、氯吡格雷 -心内科、肾内科心内科、肾内科 作为一种热门的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征作为一种热门的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状和经皮冠状动脉介入治疗动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗。的抗栓治疗。 氯吡格雷是一种前体药物氯吡格雷是一种前体药物(prod

4、rug)，本身无活性，需代谢转化为活性形式，发挥抗血，本身无活性，需代谢转化为活性形式，发挥抗血小板凝集的作用。小板凝集的作用。【药物名称】氯吡格雷【药物名称】氯吡格雷【商品名】波立维【商品名】波立维CYP2C19氯吡格雷的临床研究氯吡格雷的临床研究哈佛医学院，哈佛医学院，1477例例CYP2C19的基因型与药效密切相关的基因型与药效密切相关!携带携带CYP2C19突变基因患者，氯吡格雷疗效大大降低，心血管事件发生风险突变基因患者，氯吡格雷疗效大大降低，心血管事件发生风险显著增高显著增高!2010年年3月，美国月，美国FDA建议建议患 者 服 用 波 立 维 前患 者 服 用 波 立 维 前检

5、测检测CYP2C19基因型。基因型。 波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。血小板疗效。 常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降物生成减少，抑制血小板聚集功能下降 弱代谢型的弱代谢型的ACS或接受或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升下心血管事件率较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治基因型是可以检测的，检测结果可

6、作为医生调整治疗策略的参考标准疗策略的参考标准 对于对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略策略ACCF/AHA专家共识专家共识（2010年6月28日） n 有一些治疗策略供临床医生参考：有一些治疗策略供临床医生参考：增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量; 增高负荷剂量（从增高负荷剂量（从300mg增加到增加到600mg），并），并且增大维持剂量（且增大维持剂量（150mg每天），可有效提每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；或考虑换用其它药物治疗，但需充

7、分评估各或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局自的风险与结局n 必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以安全性，以达到最佳风险达到最佳风险-获益比。获益比。2011年年ESC、ACC 更新应用指南更新应用指南2011版版ESC指南，第指南，第20页页2011版版ACC指南，第指南，第11页页两大顶级心脏病学会时隔两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（）和美国心脏病学会（ACC）都

8、加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为b类指类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。到的作用持肯定态度且都给予了重视。 I 类：获益远远大于风险；类：获益远远大于风险；II a/b类：获益远大于风险；类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。类：无获益或有害。病例报告病例报告Mr. PJ，47岁岁在在2005年年1月被诊断为月被诊断为运动性心绞痛，整个运动性心绞痛，整个右冠状动脉

9、完全堵塞右冠状动脉完全堵塞，并有，并有80%的钝性狭的钝性狭窄。窄。Mr. SM，48岁岁2006年年10月患急性心肌梗死月患急性心肌梗死。Mr. PJ先后共植入了先后共植入了5个支架个支架2005年年2月，医生为他进行经皮冠脉介入手术，植入一个药物缓释支架月，医生为他进行经皮冠脉介入手术，植入一个药物缓释支架 (2.75mmX16mm)，并开，并开始服用氯吡格雷；始服用氯吡格雷；2005年年3月，在完全堵塞的右冠状动脉又植入了两个支架月，在完全堵塞的右冠状动脉又植入了两个支架(3.0mmX23mm，3.0mmX13mm)；2005年年12月，病人感到胸痛，但冠脉造影未发现血管狭窄；月，病人感

10、到胸痛，但冠脉造影未发现血管狭窄；2007年年11月，病人出现了持续性的胸痛和非月，病人出现了持续性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脉造影发现在弯曲的支架处出段抬高的心梗。冠脉造影发现在弯曲的支架处出现血栓，只好植入新的药物缓释支架现血栓，只好植入新的药物缓释支架(2.75mmX18mm)；2009年年7月，病人在打曲棍球时，又发生胸痛，并在弯曲的支架处再次发生血栓，入院进行球囊月，病人在打曲棍球时，又发生胸痛，并在弯曲的支架处再次发生血栓，入院进行球囊扩张，重新安放支架扩张，重新安放支架 (2.25mmX12mm)；2009年年8月对病人进行了月对病人进行了CYP2C19基因型检测，结果为基因

11、型检测，结果为*2/*2型，这提示他是个氯吡格雷的弱代谢型，这提示他是个氯吡格雷的弱代谢者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；2009年年11月接受心脏造影，一切正常。月接受心脏造影，一切正常。Mr. SM 先后植入了先后植入了2个支架个支架2006年年10月接受了冠脉扩张手术，并放入了一个金属支架。期间出现心室纤维性颤动，但月接受了冠脉扩张手术，并放入了一个金属支架。期间出现心室纤维性颤动，但恢复良好，并开始服用氯吡格雷；恢复良好，并开始服用氯吡格雷；2007年年4月，病人开始有运动性胸痛的症状，进而出现长时间缺血性胸痛，转至另一医院治月，病人开始有运动性胸

12、痛的症状，进而出现长时间缺血性胸痛，转至另一医院治疗，植入了药物缓释支架。疗，植入了药物缓释支架。2009年年5月，他再次出现急性心肌梗死症状，再次转院，冠状造影发现血管堵塞狭窄，因此月，他再次出现急性心肌梗死症状，再次转院，冠状造影发现血管堵塞狭窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同时做了球囊扩张处理；在放置支架的地方清除了血栓，同时做了球囊扩张处理；同年同年9月进行了月进行了CYP2C19的基因型检测，结果发现病人为的基因型检测，结果发现病人为*2/*2型，意味着他是氯吡格雷的型，意味着他是氯吡格雷的弱代谢者。因此对该患者选择了冠状动脉搭桥手术，手术很成功，术后一直服用阿司匹林。弱代谢者。

13、因此对该患者选择了冠状动脉搭桥手术，手术很成功，术后一直服用阿司匹林。氯吡格雷临床用药指导氯吡格雷临床用药指导慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高。慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高。对于慢代谢患者，调整治疗方案：对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（）和双倍维持剂量（150mg）；）；改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷；改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷； PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；同时应加强临床监测（血小板抑制率）

14、。同时应加强临床监测（血小板抑制率）。 治疗胃酸相关疾病治疗胃酸相关疾病 三联疗法：三联疗法：PPIs+阿莫西林阿莫西林+克拉霉素克拉霉素/甲硝唑甲硝唑 两联疗法：两联疗法：PPIs+阿莫西林阿莫西林 2、质子泵抑制剂质子泵抑制剂 消化内科消化内科 结论：结论： CYP2C19 EM型与型与PM型的血药浓度相差显著，型的血药浓度相差显著，PM患者治愈率大大高于患者治愈率大大高于EM型患者。型患者。推荐方案：检查患者推荐方案：检查患者CYP2C19基因型，根据基因型结果调整给药。基因型，根据基因型结果调整给药。Hours after 40 mg omeprazoleHours after 40

15、mg omeprazoleMeanMean95% confidence limits o95% confidence limits of f omeprazole (mg/lL) omeprazole (mg/lL)CYP2C19CYP2C19* *2/2/* *2 2CYP2C19CYP2C19* *1/1/* *2 2CYP2C19CYP2C19* *1/1/* *1 1X XX XX XAUC:AUC:1.1 1.1 0.60.60.6 0.6 0.3 0.3mg.h/Lmg.h/L5.35.32.22.2奥美拉唑的药代动力学个体差异：奥美拉唑的药代动力学个体差异：病例报告病例报告一位患

16、者，检验出十二指肠溃疡，采用常规剂量的质子泵抑制剂三联法治疗方案，很长时间一位患者，检验出十二指肠溃疡，采用常规剂量的质子泵抑制剂三联法治疗方案，很长时间仍然没有治愈。仍然没有治愈。经检测发现该病人是细胞色素经检测发现该病人是细胞色素P450 2C19 纯合强代谢型（纯合强代谢型（EM），常规剂量的奥美拉唑很快），常规剂量的奥美拉唑很快被代谢，从体内清除，达不到有效浓度，因而改用高剂量的奥美拉唑被代谢，从体内清除，达不到有效浓度，因而改用高剂量的奥美拉唑(120mg/天，增加天，增加3倍倍)。治疗治疗2 周后，该患者的幽门螺旋杆菌感染和溃疡被治愈。周后，该患者的幽门螺旋杆菌感染和溃疡被治愈。

17、Furuta et al . CLINICAL ARMACOLOGY & THERAPEUTICS . 2000 , 67(6):684-689 . 日本，2002目的目的：快代谢人群找到合适的奥美拉 唑的剂量。 结论结论：慢代谢者给予20mg时的AUC与快代谢者给予80mg时的AUC相当。因此，在抗幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡中，建议快代谢者的药物剂量最大可以给到80mg每次，每天两次。Biol. Pharm. Bull. 25(7) 923927 (2002) 奥美拉唑临床用药指导奥美拉唑临床用药指导快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好。快代谢患者可能出现奥美拉唑疗

18、效不佳，而慢代谢患者疗效较好。快代谢型患者：适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效。快代谢型患者：适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效。对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药。对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药。对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药。对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药。二、二、CYP2C9、VKORC1与华法林与华法林华法林：华法林：Warfarin双香豆素类抗凝药；口服，长期服用。双香豆素类抗凝药；口服，长期服用。抑制维生素抑制维生素K依赖性凝血因子的活化起到抗凝作用。依赖性凝血因子的活化起到抗凝作用。治疗和预防治疗和预防： 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心房

19、颤动和心脏瓣膜病所致血栓； 心脏瓣膜修复术；心脏瓣膜修复术； 防止髋关节手术静脉血栓；防止髋关节手术静脉血栓； 预防复发性血栓栓塞预防复发性血栓栓塞心房心房颤动颤动（心率紊（心率紊乱乱）。）。治疗效果治疗效果出血风险出血风险华法林使用的问题华法林使用的问题治疗窗窄，有效治疗浓度治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mL；个体化差异大；个体化差异大；药物起效和失效缓慢；药物起效和失效缓慢；需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（）和国际标准化比值（INR）国际标准化比值国际标准化比值 (INR)INR = (patient PT/mean

20、 normal PT)ISI INR 2.0 3.0需要频繁检测需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了并调整剂量大大阻碍了 华法林临床使用的易用性。华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在而不良事件高发期在30-60天！天！运用华法林抗凝治疗的同时，运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，据估计，服用华法林的患者中，每年每每年每100人中，平均有人中，平均有15.2

21、人人次发生出血副作用，其中致命次发生出血副作用，其中致命性的大出血有性的大出血有3.5人次。人次。使用华法林的另一个特点是其稳使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比，在着较大差异。与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要低要低40-50，而不同个体间稳，而不同个体间稳定剂量的差异可达定剂量的差异可达20倍以上。倍以上。基因检测指导华法林用药基因检测指导华法林用药CYP2C9：与野生型：与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经

22、被认为与小剂量华法林引起代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关较高的出血并发症的发生率相关1。VKORC1：华法林的作用靶点，：华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响影响2,3。Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1):8-16.DAndrea G , DAmbrosi

23、o RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation fact

24、or deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41. 2007年年8月月16日，美国日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警）的产品说明书，要求在警示信息中标明示信息中标明CYP2C9和和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。遗传差异可能影响其对该药物的反应。 并建议在使用华法林治疗前进行并建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和和VKORC1基因检测。基因检测。基因型预测起始剂量基因型预测起始剂量FDA华法林钠华法林钠(Coumadin)药品说明书中给出根据药品说

25、明书中给出根据CYP2C9和和VKORC1基因型可供选择的华法基因型可供选择的华法林初始剂量。林初始剂量。综合数学模型预测起始剂量综合数学模型预测起始剂量国际华法林药物基因组学联合会（国际华法林药物基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。联合会由联合会由4大洲大洲9个国家的个国家的21个研究组组成。个研究组组成。共搜集共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中例使用华法

26、林治疗的病人，其中5052例例INR值在值在2到到3之间的用于本研究的数据分析。之间的用于本研究的数据分析。Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, other