肺癌治疗新进展——靶向治疗篇 (老肿会)

1、 主题：Three generations EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER 1009populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5

2、)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.LUX-Lung 8：研究设计阿法替尼是不可逆阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.晚期晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期期)一线含铂两药一线含铂两药 4周期周期ECOG PS 0-1足够器官功能足够器官功能阿法替尼阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼厄洛替尼150mg QD(n=397

3、)R1:1治疗直至治疗直至PD或或出现不可接受的毒性出现不可接受的毒性关键次要终点：关键次要终点：OS统计假设统计假设 ：期望从：期望从7.0个月延长到个月延长到7.85个月个月(HR=0.80)次要终点：次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小肿瘤缩小, HRQoL, 安全性安全性OS的主要分析 (N=795)中位随访18.4个月Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%中位，月中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(

4、5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值值0.0077LUX-Lung 7A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC

5、with EGFR mutation1st generation vs 2nd generationThree generation EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%Inc BS

6、%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD 9291 80mg2027311HM6171321241001Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting血浆血浆 T790M组织组织 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)l无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORRl并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来ALK TKIROS1 activityStatusOn

7、going StudiesCeritinibYesFDA Approved(4-29-2014)Phase 3(vs. chemo)AlectinibNoApproved in Japan(7-4-2014) FDA Breakthrough TherapyDesignationPhase 3(vs. crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase 2X-396YesInvestigationalPhase 1TSR-011NoInvestigationalPhase 1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2aCEP-3

8、7440UnkInvestigationalPhase 1PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2Pall G. Current Opinion in Oncology 2015Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.研究设计l主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1)所有患者既往接受化疗患者l次要终点：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.主要入组标准主要入组标准RECIS

9、T v1.1定义的克唑替尼治疗后定义的克唑替尼治疗后PDALK阳性阳性(FDA获批的检验方法获批的检验方法)允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗未经治疗未经治疗/经治的脑转移经治的脑转移(包括软脑膜癌包括软脑膜癌)激素撤除后稳定激素撤除后稳定(至少至少14天天)且无症状且无症状ECOG PS 0-2克唑替尼和克唑替尼和Alectinib之间之间1周洗脱期周洗脱期Alectinib 600mg 2次次/天天有效性及安全性有效性及安全性退出退出/长期随访长期随访或进展后治疗或进展后治疗研究者决定研究者决定PD2015 ASCO Abstract 8008*未接受化疗

10、患者更新数据截止日2015年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100* * *PD (n=22)SD (n=35)PR (n=61)最长径总和较基线的最大变化最长径总和较基线的最大变化(%)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.No. at risk:CNS有效数有效数1381097617651PFS(%)0361218020406080100时间 (月)58%患者出现进展915n=13

11、8Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.NSCLC分子分型和靶向治疗ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarci

12、nomaSquamous cell carcinomaASCO 2014, Education BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006.达拉非尼作用机制可逆小分子BRAF抑制剂与ATP竞争BRAF V600E：IC50 0.65 nM曲美替尼作用机制可逆的小分子MEK1和MEK2变构抑制剂MEK1和MEK2：IC50 0.7和0.9 nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/

13、AKT/mTOR通路增殖，增生，存活达拉非尼曲美替尼Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual MeetingBRF113928研究设计A队列 （单药治疗） n=60已完成2014ESMO已报道Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual MeetingB队列 （联合D+T治疗） n=402线治疗的最佳疗效：研究者评估Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meetinga SD定义为疾病稳定达到12周以上A Drilon, et al, 2015

14、ASCO Abstract 8007.肺癌中的Ret 重排基因A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.CabozantinibA Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.主要目的：主要目的：ORR次要目的：次要目的：n DCRn OSn 安全性研究设计开放、单中心II期临床研究A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.0%-30%-60%SD确认的PR30%最佳疗效最佳疗效%（N）PR 确认确认

15、 未确认未确认44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR 38%(95% CI 15-65%)ORR12周周 36%(95% CI 13-65%)(5/14 PR 12周时）周时）PFSA Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.10075502500122430中位PFS 7个月(95% CI 5-NA个月，n=16）生存百分比月618克唑替尼治疗晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步结果Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.研究方法l在28个地

16、区INCa分子遗传学中心采用break-apart FISH 法检测ROS1 状态 l至少一种标准化治疗(包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗)后进展的ROS1 重排患者被建议接受克唑替尼250 mg BID治疗Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.筛查筛查ROS1活性活性(NSCLC,ROS1易位，易位，2015.3.15)阳性阳性入组患者入组患者1504393942例患者筛查例患者筛查ROS1+3例不符合入组标准例不符合入组标准,排除排除2例入组未治疗，因不同意联合治疗例入组未治疗，因不同意联合治疗3例患者于近期入组，接

17、受治疗例患者于近期入组，接受治疗2次次目前目前34例例ROS1+患者接受肿瘤缓解分析患者接受肿瘤缓解分析37例例ROS1+患者患者疗效队列队列医生或中心评审医生或中心评审早期早期死亡死亡等待等待评估评估总数总数CRPRSDPD06.NSLC-ROS1易位易位1a23b532337a包括中心评审确定的1例CR和13例PR，10例尚未确定的PRORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%)*3例患者由于近期才开始治疗而不可评估*划有斜线的柱子代表经评估的缓解Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO A

18、bstract 8065.早期死亡，与早期死亡，与PD无关无关(无无RECIST评估评估)无无RECIST评估，但因评估，但因PD早期死亡早期死亡PR：靶病灶消失：靶病灶消失/非靶病灶持续存在非靶病灶持续存在自基线变化自基线变化 (%)患者患者 (N=34)*生存数据10080604020006121824时间 (月)OS (n=37)PFS (n=37)概率 (%)Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.cMET：1. MET 外显子外显子 14 突变（突变（ # 11007）2.c-MET过表达过表达 EGFR TKI对对c-Met的过

19、表达的过表达NSCLC的疗效分析的疗效分析 （ #8089） 克唑替尼治疗克唑替尼治疗原发原发 c-Met过表达过表达的的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服克唑替尼有效克服EGFR TKI获得性耐药获得性耐药（ # 8091）3.克唑替尼对克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（项目结果（ # 2595）# 11007 ：MET 外显子外显子 14 变异的总发生率变异的总发生率MET外显子变异肺腺癌患者使用外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗抑制剂治疗C-MET 过表达诊断过表达诊断方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者

20、de novo c-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色克唑替尼治疗反应克唑替尼治疗反应24例c-Met IHC过表达患者接受克唑替尼治疗，11/24例患者部分缓解（PR），3/24例病情稳定和5/24例进展。克唑替尼对克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究扩增恶性肿瘤的疗效研究法国法国AcS项目结果项目结果l背景：克唑替尼仅批准用于背景：克唑替尼仅批准用于ALK阳性非小细胞肺癌。克唑替尼也是一种阳性非小细胞肺癌。克唑替尼也是一种MET抑制剂。抑制剂。MET在多种恶性肿瘤中存在扩增现象。在多种恶性肿瘤中存在扩增现象。作为法国国立癌症研究所（作为法国国立癌症研究所（French National Cancer Institute, INCa）AcS项目的项目的组成部分，对克唑替尼治疗组成部分，对克唑替尼治疗MET扩增肿瘤的疗效进行了探扩增肿瘤的疗效进行了探索，其中包括对肿瘤分子诊断的索，其中包括对肿瘤分子诊断的研究，及多种肿瘤二阶段设计的研究，及多种肿瘤二阶段设计的探索性探索性II期试验。期试验。研究设计研究设计l170个研究中心采用福尔马林固定的石蜡包埋标本进行个研究中心采用福尔马林固定的石蜡包埋标本进行MET检测，并在检测，并在INCa的的28个地区性分子遗传中心个地区性分子遗传中心进行分析。进行分析。lFIS